CH397710A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylalkan-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten Diphenylalkan-Derivate, die einen basischen, aliphatischen oder heterocyclischen Rest aufweisen, sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift 766207 als Spasmolytika bekannt. Es wurde nun gefunden, dass Diphenylalkan-Derivate mit einem basischen araliphatischen Substituenten eine gute Herz- und Kreislaufwirkung aufweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen der Formel EMI1.1 worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder nie drigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, indem man Diphenylacetonitril, vorzugsweise in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, mit halogensubstituierten Aminen der Formel EMI1.2 worin R4 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeutet, zur Umsetzung bringt, die Nitrilgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt und eine vorhandene Benzylgruppe katalytisch abspaltet. Die erhaltenen Verbindungen können mit Hilfe von nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze bzw. in üblicher Weise in entsprechende Salze übergeführt werden. Als halogensubstituierte Amine kommen beispielsweise in Betracht: 1 -Phenyl-2-(chloräthyl-methylämino)-propan, 1 -Phenyl-2-(chloräthyl-benzylamino)-propan, 1-(3 4'-Dimethoxy-phenyl)-2-(chloräthyl-methyl- amino)-propan, 1-(3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-2-(chloräthyl-benzyl amino)-propan, 1 -(4'-Methoxy-phenyl)-2-(chloräthylbenzylamino)- propan, 1 -(2'-Methoxy-phenyl)-2-(chloräthylbenzylamino)- propan und 1-(3'-Methoxy-phenyl)-2-(chloräthylmethylamino)- propan. Die Umsetzung kann grundsätzlich analog der in Liebigs Annalen der Chemie 561 (1948), Seite 52, beschriebenen Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in indifferenten organischen Lösungsmitteln, z. B. Benzol, Toluol, Xylol. Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel seien beispielsweise erwähnt: Natriumamid, Natriumphenyl, Lithiumphenyl und metallisches Natrium. Vorteilhaft werden zwei der drei erforderlichen Reaktionskomponenten in Benzol oder ähnlichen Lösungsmitteln gelöst bzw. aufgeschlämmt und die dritte Komponente portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird zweckmässig einige Zeit unter Rückfluss gekocht und das Reaktionsgemisch nach Zufügen von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ausziehen der basischen Bestandteile aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnten Säuren. Die Überführung der in den Verfahrenserzeugnissen vorhandenen Nitrilgruppe in ein Wasserstoffatom kann in bekannter Weise (vgl. Liebigs Annalen der Chemie 561 (1948), Seite 52) durch längeres Erhitzen mit Natriumamid, Benzol oder Toluol erfolgen. Die Nitrilgruppe kann auch mit starken Säuren, beispielsweise 700/oiger Schwefelsäure, zur Carboxylgruppe verseift und diese durch Erhitzen decarboxyliert werden. Die Abspaltung einer gegebenenfalls am Stickstoffatom vorhandenen Benzylgruppe kann in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators vorgenommen werden. Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Glykolsäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze überführen, sofern der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält. Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung des 2-Il',l'-Diphenyl- propyl-(3')-amino]-3-phenySpropans am Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 10-2011 zu einer starken Coronargefässerweiterung. Bei Dauerinfusion von 1,2 y pro Minute kommt es zu einer bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2 y pro Minute maximal wird. Auch nach Abschalten der Infusion hält die Durchströmungsvermehrung noch lange an. Ausserdem kommt es zu einer Senkung der Herzfrequenz, die sich auch am gesamten Tier bemerkbar macht. Die gleiche Verbindung hat auch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski in geringen Dosen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung. 5 y führen zu einer schwachen, 150 y zu einer sehr starken Gefässerweiterung. Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringer Dosis coronar-und peripher-gefässerweiternd, dass die Toxizität (beispielsweise für 2-[1',1'-Diphe- nyl-propyl-(3')-amino]-3-phenyl-propan, Dos. let. 15 bis 20 mg/kg) praktisch nicht ins Gewicht fällt. Auch im klinischen Versuch besitzt die genannte Verbindung eine gefässerweiternde Wirkung, wobei eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe deutlich ist. Sie bewirkt ausserdem eine Steigerung der peripheren Durchblutung. Die coronargefässerweiternde Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols, lange (mehrere Stunden) an. Als Einzeldosis werden 5 bis 10 mg verabreicht. Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, eventuell auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Beispiel 33 g (2-[N-1',1'-Diphenyl-1'-cyan-propyl-(3')-N- methyl]-amino-3 -phenyl-propan, erhalten durch Umsetzung von Diphenyl-acetonitril mit 2-(N-Chloräthyl N-methyl)-amino-3-phenyl-propan, werden in 150 ccm Benzol gelöst und die Lösung mit 33 g Natriumamid zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Absaugen des überschüssigen Natriumamids wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (28 g) wird destilliert. Es werden 20g 2 - [N- 1', 1'-Diphenyl-propyl-(3')-N-methyl-amino]-3- phenyl-propan vom Kp. 0, 08 170-1750 C als farbloses Öl erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten der Formel EMI2.1 worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R8 Wasserstoff, Hydroxy- oder nie drigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenylacetonitril mit halogensubstituierten Aminen der Formel EMI2.2 worin R4 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeutet, zur Umsetzung bringt, die Nitrilgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt und eine vorhandene Benzylgruppe katalytisch abspaltet.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF25702A DE1111642B (de) | 1958-05-07 | 1958-05-07 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethan-Derivaten mit Herz- und Kreislaufwirksamkeit |
Publications (1)
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