CH412857A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Propanolen und daraus durch Wasserabspaltung erhältlichen Alkenylaminen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Propanolen und daraus durch Wasserabspaltung erhältlichen   Alkenylaminen       Gegens. tand    der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur   Herstellung basisch substituierter ProW    panole der Formel
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 worin R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,   Ri    einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest oder eine Alkylgruppe mit   1-4      Kohlenstoffatomen und R2 Wasser-    stoff oder r die Methylgruppe bedeuten und von daraus durch Wasserabspaltung erhältlichen   Alkenylami-    nen der Formel
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 worin R,

     Rt    und   R2    die erwähnte Bedeutung besitzen sowie von deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen entsprechenden    ss- [l-PhenyFpropyl-(2)-amino]-propionsäurealkyleste. r,    der gegebenenfalls am   N-Atom    eine Benzylgruppe aufweist, oder ein   entsprechendes/ ?- [ l-Phenyl-propyl-      (2)-amino]-äthylaryl-keton,    das gegebenenfalls am N Atom eine Benzylgruppe aufweist, mit   entsprechen-    den metallorganischen Verbindungen umsetzt und einen allfälligen an der Aminogruppe vorhandenen Benzylrest abspaltet.



   Die neuen Verfahrenserzeugnisse stellen bei hervorragender Verträglichkeit wertvolle Arzneimittel mit insbesondere herz-und   kreislaufwirksamen    Ei  genschaftendar.Darüberhinaus    sind   sic    z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.



   Als metallorganische Verbindungen kommen z. B.



     Phenylmagesiumhalogenide,    wie   Phenylmagnesium-       bromid oder-jodid, o-, m-oder p-Methoxyphenyl-    magnesiumhalogenide wie   o-,      m-oder      p-Methoxy-      phenylmagnesiumbromid oder-jodid sowie Phenyl-    lithium oder o-,   m-oder      pw-Methoxyphenyllithium    in Betracht.



   Als Ausgangsstoffe für die Umsetzung von basisch substituierten   Propionsäureestern    mit   metall-    organischen Verbindungen kommen beispielsweise in Frage :    3- [l-Phemyl-propyl- (2)]-amino-propionsäure-    methylester,     ss- [l-Phenyl-propyl-(2)-N-methyl]-aminopropionsäure-methylester, jss- [l-Phenyl-propyl- (2)-N-bemzyl]-amino-    propionsäure-methylester sowie die   entsprechendem Athyl-,    n-Propyl-,   Isopro-    pyl-,   n-Butyl-,      Isobutyl-,      Amyl-oder      Isoamyl-ester.   



  Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten indifferenten organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt, wobei vorteilhaft mindestens 2 Mol der metallorganischen Verbindungen auf 1 Mol des Esters eingesetzt wer den. Nach längerem oder kürzerem Sieden wird das Reaktionsgemisch durch Wasser zersetzt, angesäuert und aus der organischen   Lösungsmittelschicht    die entsprechende Hydroxyverbindung isoliert. Bei der Einwirkung von metallorganischen Verbindungen auf Propionsäureester werden entsprechend dem Reaktionsschema
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 stets zwei gleiche aromatische Reste als Substituenten am Kohlenstoffatom der Ketogruppo eingeführt.

   Geht man dagegen von basisch substituierten   Propiophe-    nonen, d. h. von   Ketoverbindungen,    die bereits einen aromatischen Rest enthalten, aus, so können auch verschiedenartige Substituenten entsprechend der angegebenen Bedeutung am Kohlenstoffatom der Ketogruppe eingeführt werden.



   Als   basisch substituierte Propiophenono    eignen sich beispielsweise    ss- [l-Phenyl-propyl-(2)]-aminoWäthyl-    phenylketon,    ss- [l-Phenyl-propyl-(2)-N-methyl]-amino-    äthyl-phenylketon,     ss- [l-Phenyl-propyl-(2) N-benzyl]-amino äthyl-phenylketon und  ss- [l-Phenyl-propyl-(2)-N-benzyl]-aminowäthyl-    (p-,   m-oder      o-methoxyphenyl)-keton.   



   Als   Umsetzungskomponenten    kommen die bereits erwähnten   Grignard-Verbindungen    in Betracht. Wei  terhin    eignen sich auch aliphatische Grignard-Verbindungen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-,   n-Propyl-,       Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutyl-magnesiumhalo-      genide,    wobei als Halogenatome vorzugsweise Brom und Jod in Betracht kommen. Die Umsetzung erfolgt in der für die Carbonsäureester   beschriebneen    Weise.



   Die vorstehend erwähnten basisch substituierten   Propiophenone    können auch mitLithium-organischen Verbindungen umgesetzt werden. Beispielsweise seien als Reaktionskomponenten Phenyl-lithium und n Butyl-lithium erwähnt. Die Reaktionsbedingungen   n    entsprechen denen, die vorstehend für die Umsetzung mit   Magnesium-organischen    Verbindungen erläutert wurden. Die gewünschten basisch substituierten Proparole lassen sich aus den erhaltenen Lithium-Verbindungen nach an sich bekannten Methoden durch Zersetzung mit Wasser und Extraktion mit einem   m    organischen Lösungsmittel isolieren.



   Im Falle, dass der   Substituent R2    in der   allge-    meinen Formel für die Verfahrenserzeugnisse für eine Benzylgruppe steht, wird der Benzylrest entweder im Verlauf der Reaktion oder im Anschluss an die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse abgespalten. Diese Abspaltung erfolgt vorteilhaft katalytisch unter Verwendung von   Edelmetallkatalysatoren, wie Palla-      dium-Mohr.    Die Abspaltung des Benzylrestes er  übrigt    sich in den Fällen, wo zur Herstellung der   Verfahrenserzeugnisso von    einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren Gebrauch gemacht wird, da bei einer solchen Umsetzung die   Benzylabspaltung    im gleichen Arbeitsgang erfolgt.



   Die erhaltenen basisch   substituierten Propanole    können gegebenenfalls durch Wasserabspaltung in die entsprechenden   Alkenylamine    übergeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart der üblichen   Dehydratisierungsmittel,    beispielsweise    Phosphorsäure, p-Toluolsulfosäure, Phosphorpent-    oxyd oder   Bssigsäureanhydrid    entsprechend der in Liebig's Annalen der Chemie 603,   S.    189, (1957) angegebenen Vorschrift durchgeführt.



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganischo Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosul  fonsäure.    Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure,   Acetursäure,      Oxyäthansulfonsäure    und   Athylendiamintetraessigsäure.   



   Die Verfahrensprodukto stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch hervorragende Herz-und   Kreislaufwirkungen    aus. So führt z. B. die Verabreichung von   l-Phenyl-2-tl', l'-      diphenyl-l'-hydroxy-propyl- (3')]-amino-propan-hy-      drochlorid    im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach   Langendorff    bei   Dauerinfusion    von 1,2   y/    Minute zu einer bedeutenden Zunahme der Coronar Durchströmung, die bei Infusion von   2//Minute    am grössten wird. Auch nach Beendigung der Infusion hält die Durchströmungsvermehrung noch lange an.



  Ausserdem kommt es zu einer Senkung der Herzfrequenz, die sich auch am gesamten Tier bemerkbar macht. Die gleiche Verbindung bewirkt auch im Versuch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach   Kraskow-Pissemsky    in geringen Dosen   eine ausge-      prägte      Gefässerweiterung. Beispielsweise führen    5   y    des Produktes zu einer schwachen,   150 ;'zou    einer starken   Gefässerweiterung.    Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringer   Dosis coronar-und peri-    pher-gefässerweiternd, dass die Toxizität (für die oben genannte Verbindung beträgt die Dos. let. min. an der Maus   15-20 mg/kg)    praktisch nicht ins Gewicht   fallut.   



   Auch im klinischen Versuch besitzt die genannte Verbindung eine gefässerweiternde Wirkung, wobei eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe deutlich ist. Sie bewirkt   ausserdem    eine Steigerung der peripheren Durchblutung. Die   coronargefässer-    weiternde Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols lange (mehrere Stunden) an. Als Einzeldosis werden 5-10 mg verabreicht.



   Die durch Dehydratisierung aus den basisch substituierten Propanolen erhältlichen entsprechenden   Alkenylamine weisen    ebenfalls eine gute   Herz-und    Kreislaufwirkung auf. So führt beispielsweise die   ein-    malige Injektion von   10 y 1-Phenyl-2- [1', 1'-diphenyl-      propyl- (l')-en- (3")]-aminopropan    (Beispiel9) zu einer starken   Coronargefässerweiterung.    Die Toxizität dieser Verbindung beträgt Dos. let. min. i. v. bei der Maus : 15   mg/kg.   



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter   Beimischung pharmazeutisch üblicher Träger-    stoffe parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darrei  chungsform vorzugsweise    Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden   kön-    nen.



   Beispiel 1
32,5   g - [N-Benzyl-N- (l-phenyl-propyl- (2)]-ami-      no-propionsäureäthylester, hergestellt    aus   ss-Chlor-    propionsäure-äthylester und   N-Benzyl-N- (l-phenyl-    propyl- (2))-amin werden zu einer aus 10g Magnesium und 60 g Brombenzol in 150 ccm   Ather      herse-    stellten Phenylmagnesiumbromidlösung   getropft. An-    schliessend wird das Reaktionsgemisch einige Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann   giesst    man die
Mischung auf Eis und säuert mit verdünnter Salzsäure an, wobei das   l-Phenyl-2-[N-benzyl-N-(l', l'-       diphenyl-l'-hydroxy-propyl- (3')]-amino-propan-hy-       drochlorid    ausfällt.

   Die Ausbeute beträgt 24 g. b) Die   Benzylgruppo    der freien Base des vorste hend genannten Produktes wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von   Palladium-Mohr    in
Isopropanol als Lösungsmittel abgespalten, wobei
12 g   1-Phenyl-2-[N-benzyl-N-(l', l'-diphenyl-l'-hy-       droxy-propyl-    (3)]-aminoW3-propan als Ausgangsstoff eingesetzt wurden. Man filtriert nach beendeter Re aktion und engt das Filtrat ein. Aus dem Rückstand erhält man nach Zugabe von verdünnter Salzsäure
7,5 g   1-Phenyl-2-[1', 1'-diphenyl-1'-hydroxy-propyl-       (3')]-amino-propan-hydrochlorid vom    Schmelzpunkt    213-214 C.   



   Beispiel 2
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 35,7 g   - [N-Benzyl-N- (l-pbenyl-pro-      pyl- (2))]-amino-propiophenon,hefgestelltaus/?-    Chlor-propiophenon und   N-Benzyl-N-(l-phenyl-proW      pyl- (2))-amin, mit    einer aus 8 g Magnesium und 60 g   m-Methoxy-brombenzol in Sither    hergestellten Grignard-Lösung umgesetzt und, wie dort beschrieben, aufgearbeitet. Dann wird die Benzylgruppe, wie angegeben, abgespalten. Man erhält 24 g 1-Phenyl-2  [l'-m-methoxy-phenyl-l'-phenyl-1'-hydroxy-propyl-      (3')]-amino-propan-hydrochlozid vom    Schmelzpunkt    175-176 C.   



   Beispiel 3
35,7 g   ss-[N-Benzyl-N- (1-phenyl-propyl-    (2))]  aminoWpropiophenon werden    entsprechend der in Beispiel   1    angegebenen Vorschrift mit einer aus 4 g Lithium und 40 g Brombenzol hergestellten Lithium  phenyllösung umgesetzt. Die    Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel   1    beschrieben. Nach Abspaltung der Benzylgruppe entsprechend der in Beispiel   1      angege-    benen Vorschrift erhält man 29 g   1-Phenyl-2- [l', 1'-      diphenyl-l'-hydroxy-propyl- (3')]-aminoW3-propan-hy-       drochlorid    vom Schmelzpunkt   213-214 C.   



   Beispiel 4
4,4 g   1-Phenyl-2-[1', 1'-diphenyl-1'-hydroxy-pro-      pyl- (3')]-amino-propan    werden etwa 15 Minuten lang in 30 ml Toluol und   2 g p-Toluolsulfosäure erhitzt,    bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und   ausgeäthert.    Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure in das   l-Phenyl-2-[1', 1'-diphe-      nyl-propyl- ()-en- (3')]-amino-propan-hydrochlorid    übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Ather bei   202-203 C    schmilzt. Die   Aus-    beute beträgt 2,5 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von basisch substi tuierten Propanolen der Formel EMI3.1 worin R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, Ri einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest oder eino Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Ra ein Was- serstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, da -durch gekennzeichnet, dass man einen entsprechen- den ss-[l-Phenyl-propyl-(2)-amino3-propionsäurealkyl- ester, der gegebenenfalls am N-Atom eine Benzylgruppe aufweist, oder ein entsprechendes ss-[l-Phe- nyl-propyl- (2)

   -amino]-äthylaryl-keton das gegebenen falls am N-Atom eine Benzylgruppe aufweist, mit entsprechenden metallorganischen Verbindungen um- setzt und einen allfälligen an der Aminogruppe vorhandenen Benzylrest abspaltet.

   II. Verwendung der nach dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaItenen Verbindungen zur Herstellung der entsprechendenAlkenylamine der Formel EMI4.1 und von deren Säureadditionssalzen durch Wasser- abspaltung.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.