CH398567A

CH398567A - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten

Info

Publication number: CH398567A
Application number: CH255562A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Denss; Hans Dr Kuehnis
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-03-02
Filing date: 1962-03-02
Publication date: 1966-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Cyciohexenderivate der Formel
EMI1.1
Ru einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbro chenen und/oder Halogenatome oder eine Hy droxygruppe in aromatischer Bindung enthalten den Kohlenwasserstoffrest, R2 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder dasselbe wie R, und R4 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloali phatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, wobei R1 mit R2 und/oder R3 mit R4 verbunden sein kann, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, lassen sich die Verbindungen der Formel I herstellen, indem eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin X ein Chlor- oder Bromatom, einen niederen Alkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkanol bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur desselben, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Ausgangsstoffen ist R4 bei spielsweise Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest, wie z. B. der
Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl, sek.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, Allyl-,
Methallyl-, Crotyl-, y-Methoxy-propyl-, &gamma;-Isoproxy-propyl-, ss-Hydroxyäthyl-, ss,&gamma;-Dihydroxy-propyl-, ss-Dimethylamino-äthyl-, ss-Diäthylamino-äthyl- oder y-Dimethylamino-propyl-Rest; ein cycloaliphatischer Rest, wie der
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest;

ein aromatischer Rest, wie der
Phenylrest, o-, oder p-Chlor-phenylrest, p-Brom-phenykest, o-, oder p-Nitro-phenylrest, o-, oder p-Tolylrest, o-Äthyi-phenyi-, p-Isopropyl-phenyl-, o-, oder p-Hydroxy-phenyl-, o-, oder p-Methoxy-phenyl-, p-Äthoxy-phenyl-, 3, 4-Dimethoxy-phenyl-, o-, m- oder p-Amino-phenyl-, p-Methylamino-phenyl-, p-Dimethyl amino-phenyl-, p-Acetamino-phenyl-, a-Naphthyl- oder ss-Naphthyl-Rest;

ein araliphatischer Rest, wie der Benzyl-, m- oder p-Chlor-benzyl-, p-Brom-benzyl-, oder p-Nitro-benzyl-, o-, oder p-Methyl-benzyl-, oder p-Amino-benzyl-, p-Methylamino-benzyl-, p-Dimethylamino-b enzyl-, p-Hydroxy-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-,
3,4-Dimethoxy-benzyl-, 3, 4-Methylendioxy-benzyl-, p-Acetamido-benzyl-, a-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl-äthyl- oder &gamma;-Phenyl-propyl-Rest; oder ein heterocyclischer Rest, wie der
2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-,
2-(Pyridylmethyl)-, 4-Cpyridylmethyl)- oder
Furfuryl-Rest.

Die Reste Ri und R2 können zusammen z. B. durch den Tetramethylen ;, Pentamethylen-, Hexa methylen-oder Heptamethylen-Rest verkörpert sein.

Unter sich verbundene Reste R3 und R4 bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, z. B. die l-Azetidinyl-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexa methylenimino-, Heptamethylenimino- oder 4-Mor- pholinylgrupp e.

Ausgangsstoffe der Formel II mit einem Halogenatom als X können beispielsweise erhalten werden durch Behandlung von substituierten 4-Cyano cyclohexan-1, 3-dionen der Formel
EMI2.1
mit reaktionsfähigen anorganischen Säurehalogeniden oder Phosgen. Besonders geeignet ist Phosphoroxychlorid, das zugleich als Reaktionsmedium dient und durch Zufügen von wenigen Prozent Wasser aktiviert ist. Ferner kommen zum Austausch der Hydroxylgruppe der tautomeren Enolform der Verbindungen der Formel IV gegen Halogen z. B. auch Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlordibromid und Phosphortribromid, vorzugsweise in äquimolarer Menge in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel oder in Phosphoroxychlorid, in Frage.

Die so erhaltenen Halogenverbindungen der Formel II werden im allgemeinen wegen ihrer Zersetzlichkeit direkt als Rohprodukte mit Aminen der Formel III umgesetzt.

Verbindungen der Formel II mit einem Alkan sulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest als X können beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetail- salzen der Enolformen von Verbindungen der Formel IV mit den entsprechenden Sulfochloriden erhalten werden. Schliesslich kann man zu Verbindungen der Formel II mit einer niederen Alkoxygruppe als X gelangen, indem man z. B. Alkalimetallsalze der Enolformen von Verbindungen der Formel IV mit niederen Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten umsetzt. Ferner kann man derartige Alkoxyverbindungen z. B. durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit niederen Alkanolen in Gegenwart geeigneter wasserabspaitender Mittel, wie z. B. konz. Salzsäure, erhalten.

Verbindungen der Formel IV können ihrerseits beispielsweise erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel
EMI2.2
mit niederen Cyanessigsäurealkylestern mit Hilfe eines basischen Kondensationsmittels unter streng wasserfreien Bedingungen, z. B. mittels Natriummethylat in wasserfreiem Methanol bei Siedetemperatur, kondensiert. Eine Anzahl von Verbindungen der Formel V ist bereits bekannt, und weitere sind in analoger Weise, z. B. durch Kondensation von geeigneten Aldehyden oder Ketonen mit Aceton, herstellbar.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen, wie überraschenderweise festgestellt wurde, eine vorzügliche sedative, zentral dämpfende, analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit bei rel'ativ geringer Toxizität. Sie eignen sich insbesondere zur Behandlung rheumatischer Krankheiten sowie zur Behebung oder Linderung von schmerzhaften Zuständen verschiedenen Ursprungs und des Hustenreizes und zur Behandlung von psychischen Erregungs- und Spannungszuständen.

Zur Herstellung von Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung kombiniert man die vorgenannten Wirksubstanzen z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Talk, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium oder Calciumstearat, oder Polyäthylenoxyden von geeigneten Molekulargewichten (Carbowax), und Sprengmitteln, wie z. B.

Alginsäure, Laminariapulver oder Citruspulpenpul ver, zu Tabletten oder Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch Schellack, arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten kön nen. Farbstoffe werden den Dragees z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen zugefügt.

Perlen (perlenförmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus Gelatine und enthalten z. B. Mischungen des Wirkstoffes mit Carbowax, und Steckkapseln enthalten z. B. Granulate einer Verbindung der Formel r mit Gelatine, Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, die aus Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen.

Zur Herstellung von Applikationsformen für die parenterale, z. B. intravenöse oder intramuskuläre, Anwendung löst man z. B. Verbindungen der For aiel I in Wasser, nötigenfalls unter Zuhilfenahme amines geeigneten Lösungsvermittlers, wie Natriumbenzoat und/oder Propylenglykol. Je nach dem vorgesehenen Verwendungszweck kommen als Lösungsvermittler auch Stoffe mit eigener antiphlogistischer und/oder analgetischer Wirksamkeit, wie Natriumsalicylat oder die Natriumsalze von 1, 2-Diphenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin oder
1-(p-Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5 dioxo-pyrazolidin in Betracht. Weiter eignen sich zur parenteralen Applikation auch Emulsionen von Verbindungen der Formel I, die als Emulgiermittel z. B. Lecithinpräparate enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm8. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I a) 20 Teile 4-Cyano-5, 5-dimethyl-cyclohexan1,3-dion werden in 100 Volumteilen Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Eiskühlung langsam mit 3 Volumteilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten auf 1000 erhitzt, hierauf das Phosphoroxychlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf Eis-Wasser-Mischung gegossen. Die wasserunlöslichen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man das 3 Chlor-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on vom Kp. 0.01 110-120 erhält. b) 6,8 Teile der obigen Verbindung werden mit 3,7 Teilen n-Propylamin in 20 Volumteilen abs.

Äthanol 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert. Die Chloroformlösung bzw. Methylenchloridlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Nattlumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das 3-Propylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-2cyclohexen-l-on vom Smp. 155-156 erhalten wird.

Beispiel
5,4 Teile rohe Chlorverbindung gemäss Beispiel 1 a) werden mit 4,42 Teilen Diäthylamin in 15 Vo- lumteilen abs. Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b) und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 3-Di äthylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on vom Smp. 1340.

Beispiel 3
5,4 Teile rohe Chlorverbindung gemäss Beispiel 1 a) werden mit 6,4 Teilen N-Methyl-benzylamin in 15 Volumteilen abs. Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b) und Kristallisation aus Aceton-Äthanol erhält man das 3-(N-Methyl-benzylamino)-4-cyano-5,5-dimethyl 2-cyclohexen-l -on vom Smp. 144-145 .

In analoger Weise werden z. B. die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Anilino-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen l-on, Smp.2050.

3-(4'-Nitro-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 230-232 .

3-(4'-Hydroxy-amilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 232-233 .

3-(4'-Methoxy-anilino)-4cyano-5, 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 202-203 .

3-(4'-Acetyl-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cycylohexen-1-on, Smp. 216-218 .

3 -(4'-Chlor-anilino)-4-cyano-5 , 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 230-231 .

3-(2'-Hydroxy-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 205-205 .

3-(3'-Hydroxy-anilino)-4-cyano-5,5-diemthyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 219-220 .

3-(4'-Äthoxy-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 194-195 .

3 -tert. -Butylamino-4-cyano-5 5 dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 153-157 .

3-Dimethylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 141-142 .

3-(1'-Pyrrolidinyl)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 139-140 .

3-Piperidino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 136-137 .

3-(4'-Morpholinyl)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 148-149 .

3-(N-Methyl-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 121-122 .

3-Diäthylamino-4-cyano-5,5-diäthyl
2-cyclohexen-1-on.

3-Benzylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 165-167 .

3-Äthylamino-4-cyano-5,5-dimethyl 2-cyclohexen-1-on, Smp. 167-168 .

3-Isopropylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 188-189 .

3-Butylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 151-152 .

3-Isobutylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 153-154 .

3 -Al1ylamino-cyano-5 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 149-151 .

3-Benzyl-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 165-167 .

3-Phenäthylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 156-157 .

3-Hexylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 125-126 .

3-Cyclohexylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 193-195 .

3-Octylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 102-104 .

3-Decylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 109-112 .

2-(&alpha;-Phenyl-äthylamino)-4-cyano-5,5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 220-221 .

3-[(2'Pyridylmethyl)-amino]-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-on,
Smp. 134-136 .

3-[(4'-Pyridylmethyl)-amino]-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-on,
Smp. 220-225 .

3-Amylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 133-135 .

3-Isoamylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 157-159 .

3-Furfurylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 140-141 .

3-(ss-Dimethylamino-äthylamino)-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-on,
Smp. 144-145 .

3-(ss-Hydroxy-äthylamino-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-l-on,
Smp. 176-178 .

Beispiel 4
10,7 Teile rohe Chlorverbindung gemäss Beispiel 1 a) werden mit 12,12 Teilen Di-n-propyl-amin in 30 Volumteilen abs. Äthanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b) und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man das 3-(Di-n-propyl-amino)-4-cyano-5,5- diemthyl-2-cyclohexen-1-on vom Smp. 84-86 .

In analoger Weise wird unter Verwendung von 15,5 Teilen Di-n-butyl-amin das 3-(Di-n-butylamino)-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on, und unter Verwendung von 23,9 Teilen Dibenzylamin das 3-Dibenzylamino-4-cyano-5,5-diemthyl-2-cyclohexen-l-on erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten der Formel EMI4.1 worin R1 einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbro chenen und/oder Halogenatome oder eine Hy droxygruppe in aromatischer Bindung enthalten den Kohlkenwasserstoffrest, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder dasselbe wie R1 und R4 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloali phatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, wobei R1 mit R2 und/oder R3 mit R4 verbunden sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin X ein Chlor- oder Bromatom, einen niederen Alkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel EMI4.3 umsetzt.