CH398613A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen

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CH398613A
CH398613A CH1413160A CH1413160A CH398613A CH 398613 A CH398613 A CH 398613A CH 1413160 A CH1413160 A CH 1413160A CH 1413160 A CH1413160 A CH 1413160A CH 398613 A CH398613 A CH 398613A
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chlorophenyl
bis
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propyl
amine
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CH1413160A
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Schorr Manfred
Fussgaenger Rudolf
Nesemann Georg
Bauer Fritz
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Hoechst Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinen der Formel I
EMI1.1     
 und von deren Säureadditionssalzen, worin n die Zahlen 1 oder 2,   R3    ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen unsubstituierten oder durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, R2 und   R3    unsubstituierte oder durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine   Hydroxyalkylgruppe    mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe, deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der Formel III
X-R4 (III) worin das eine X die   Gruppe NH2    und das andere X die Gruppe
EMI1.3     
 bedeutet, umsetzt.



   Man kann dabei so vorgehen, dass man ein primäres Amin der Formel IIa
EMI1.4     
 mit   Alkyl-bis-(2-halogenäthyl)-aminen    der Formel   lila   
EMI1.5     
 umsetzt oder, dass man auf ein, z. B. aus einem pri  mären    Amin der Formel IIa herstellbares, Bis-(2halogenäthyl)-amin der Formel IIb
EMI1.6     
 gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, ein Amin der Formel   Ilib       R4-NH2 (IIIb)     einwirken lässt und gegebenenfalls die erhaltenen Piperazine durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.



   Als Reste   Rt,    R2 und   R5    kommen z. B. in Betracht: Phenyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl, 2-, 3- und   4-Chlorbenzyl    sowie die entsprechenden Fluor- oder Bromderivate,   2,3-,      2,      2,5-,    3,4-   und      3,5-Dichlor-    phenyl,   2,3-,      2,4-,      2,5-,    3,4- und 3,5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluor- phenyl und 4-Fluorbenzyl.



   Der Substituent R4 kann   beispielsweise    für Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.



  Butyl- und tert. Butyl-Gruppen stehen.



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen beispielsweise folgende   pri-    märe Amine der angegebenen Formel II in Betracht:    p,7-Bis-(4-chlorphenyl)    -propylamin,     ss-(4-Chlorophenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl) p, ropylamin,  ss-(3,4-Dichlorphenyl-γ-(4-chlorphenyl)-    propylamin,     ss,γ-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-propylamin,  ss,γ-Bis-(4-chlorophenyl)-propylamin,  ss,γ-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin,     ss,ss-Bis-(4-chlorbenzyl)-propylamin,  ss,ss-Bis-(3,4-dichlorobenzyl)-propylamin,  ss,ss-Bis-(2,4-dichlorobenzyl)-propylamin,     ss-(4-Chlorbenzyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propylamin,  ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-    propylamin,     ss-(4-Chlorphenyl)-γ

  -(4-fluorphenyl)-propylamin,  ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(4-bromphenyl)-propylamin,  γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin,       y-Phenyl-y,    y-bis-(4-chlorphenyl)-propylamin,    γ-(3-Chlorphenyl)-γ,γ-bis-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    γ-(3-Fluorphenyl)-γ,γ-bis-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    γ,γ-Bis-(4-fluorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    γ-(3,4-Dichlorphenyl)-γ,γ-bis-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    γ-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-    propylamin,
Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe die am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten entsprechenden Amine in Frage.



   Die als Ausgangsstoffe genannten primären Amine können beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Nitrile hergestellt werden, während sich die entsprechenden, am Stickstoffatom durch zwei   Halogenäthylgrnppen    substituierten Amine aus den primären Aminen gewinnen lassen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die genannten primären Amine mit Athylenoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit   Äthylenchlorhydrin    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei zwischen   80-160     liegenden Temperaturen umsetzt.

   Dabei entstehen die entsprechenden Bis-(ss-hydroxyäthyl)amine, deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie   Phosphorigs äurehalo-    geniden,   Phosphors äure-h alogeniden    oder Thionylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können. Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des   Lösungs- und    überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der Bis-(sschloräthyl)-amine, die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können.



   Zur erfindungsgemässen Umsetzung eines primären Amins der   Formel    IIa mit einem Alkyl-bis  (ss-halogenäthyl)-anun    der Formel IIIa arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder   Äthanol,    in Betracht   kommen.    Zum Abfangen des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmässig ein säurebindendes Mittel zu. Zu diesem Zweck sind z. B.



  Alkalicarbonate,   Alkalibicarbonate    oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin geeignet. Das als Umsetzungskomponente des Amins dienende   Alkyl-bis-(ss-halogenäthyl)-amin    kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines entsprechenden Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, eingesetzt werden. Im letzteren Fall muss die basische Verbindung im zweifachmolaren Überschuss zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der   eingesetzten    Ausgangsstoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen   80-160  C,    zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäss als auch im Autoklaven vorgenommen werden.

   Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen, z. B. Natronlauge, alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht unzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmässig, sie durch Überführung in ein entsprechendes   Säureadditionssalz,    vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen.



   Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man auch den umgekehrten   Reaktionsweg    beschreiten, indem man beispielsweise ein Amin der vorstehend angegebenen Formel IIa zunächst in ein entsprechendes   Bis-(fl-      halogenäthyl)-amin    überführt und auf das erhaltene Reaktionsprodukt, gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, Amine der   angogebenen    Formel IIIb einwirken lässt. Die Umsetzung und Aufarbeitung kann ebenfalls in der bereits beschriebenen Art und Weise durchgeführt werden. Zur   Bindung    des freiwerdenden Halogenwasserstoffs verwendet man nach dieser   Ausführtungsform    des Verfahrens vorteil  haft einen Überschuss des an der Reaktion beteiligten Amins der Formel IIIb.



   Die erhaltenen Piperazine sind im allgemeinen sehr zähe, nur unter Zersetzung destillierbare gelbe Öle, die mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden können. Wie bereits erwähnt, kann die Überführung der freien Basen in die entsprechenden Salze vorteilhaft zur Reinigung und Isolierung der Produkte aus dem   Reaktionsgemisch    verwendet werden. Die Salzbildung kann an einem oder an beiden basischen Stickstoffatomen erfolgen. Im allgemeinen kristallisieren die durch Umsetzung mit zwei Äquivalenten Säure erhaltenen Salze gut und lösen sich je nach der Art der Anionen und nach Beschaffenheit der Reste R4 mehr oder weniger gut in Wasser.



   Zur   Überführung    der Piperazine in entsprechende Säureadditionss:alze   kommen    z. B. folgende Säuren in Betracht: Anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.   Chlorwasserstoffs äure,    Bromwasser  stoffs äure    oder Schwefelsäure, Phosphorsäure; Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise geeignet: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Acetursäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Äthylendiamin-tetraessigsäure.



   Die Verfahrenserzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide,   fungistatische    und fungizide Effekte genannt seien.



  Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindun  gen    zum Beispiel zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.



   In der nachstehenden Tabelle sind die   PrüMungs-    ergebnisse einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen, die an grampositiven und gramnegative Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst.



   Tabelle
Toxizität an der Maus in mg/20 g der
Verbindungen a und b (Dosis tol. max.) a b    p.o.    25 15,6 s. c.  >  100 12,5
Grenzwerte der bakteriziden Wirksamkeit in   yíml    nach 15 Minuten a) Bakterien a b
Staphylococcus aureus 32 62,5
E. Coli 1000 500
B. typhi 250 31,5
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in   y/ml   
Streptococcus haemolyticus 1,6 2
Staphylococcus aureus 8 15,6
Corynebacterium   diphtheriae    4 15,6
E.

   Coli 625 250
Pseudomonas aeruginosa 2500 500
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit b) Pathogene Hefen in y/ml
Candida albicans 8 20 c) Apathogene Schimmelpilze
Penicillium glaucum 20 20   a = 1-Hydroxyäthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid    b =   l-Methyl-4-5-(4'-chlorphenyl)-y-(2',4-      4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid.   



   Aus den in der Tabelle enthaltenen   PrüXungs-    ergebnissen geht hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0,5   ylml    reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8-15   ylml    ein. Die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grössenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrens  enzeuguisse    ist, wie aus den angegebenen Toxizitätsdaten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.  



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen   Verfahrenserzeugnissen    nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.

   Die Verfahrens erzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden   undloder    können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen,   Netzmittel,    Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.



   Beispiel 1   
1-Butyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin   
50 g   N-[γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)    -propyl]    N,N-    bis-(ss-chloräthyl)-amino-hydrochlorid, 250 cm3 Alkohol und 20 g   n-Butyl-amin    werden in einem Schüttelautoklaven 5 Stunden auf 120-130  C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Natronlauge versetzt und die Base mit Äther extrahiert.



  Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat versetzt man die ätherische Lösung mit 22   cm3    einer 30% igen alkoholischen Salzsäure und saugt das   ausgeschie-    dene Salz ab. Man erhält 45 g   1-Butyl-4-[γ,γ,γ-tri-    (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazindihydrochlorid, das durch Klären seiner Lösung in Isopropanol und Ausfällen mit Diisopropyläther gereinigt werden kann.



  Es schmilzt bei   266-268     unter Zersetzung und erhält 1 Mol Kristallwasser.



   Das freie   1-Butyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-    propyl]-piperazin wird aus dem Salz durch Behandeln mit Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht als zähes hellgelbes Ö1 erhalten.



   Das als Ausgangsstoff dienende   N-[γ,γ,γ-Tri-(4-    chlorophenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-aminhydrochlorid kann z. B. wie folgt   her, gestellt    werden:
203 g   γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin    und 65   cm3      Äthylenoxyd    werden in 600 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 250 g rohes   N-[y, y, y-Tri-(4-chlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines gelben, sehr zähen Öls, das für die weitere Verarbeitung direkt verwendet werden kann. Man löst das rohe Amin in etwa der doppelten Menge Diisopropyläther und lässt längere Zeit stehen oder impft an, so findetKristallisation statt.

   Man erhält das Amin als farbloses Kristallpulver, das bei 109-110  schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Kristallisieren aus Alkohol/ Diisopropyläther bei   208-2110.   



   Zu einer Lösung von 146 g   N-[γ,γ,γ-Tri-(4-chlor-    phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in 300   cm3    Chloroform tropft man 145 g Thionylchlorid, wobei man die Temperatur durch leichte Kühlung zwischen 10 und 200 hält. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Den zähen braunen Rückstand löst man in 145 cm3 Benzol und   ±ügt    dann 1,5 Liter Diäthyläther zu. Das ausgefallene Produkt kristallisiert langsam durch und kann dann abgesaugt werden. Man erhält 105-115 g   N-[γ,γ,γ-    Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)amin-hydrochlorid, das noch braun gefärbt ist.

   Durch Umkristallisieren aus Benzol/Diisopropyläther lässt es sich reinigen und schmilzt dann bei   176-1770.    Für die weitere Umsetzung ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet.



   Beispiel 2    1-(B-Hydroxyatyz)-4-Cy,y,y-tri-(4¯chlor    propyl]-piperazin   
55,2 g N-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-N,N-    bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100 cm3 Alkohol und 20 g Äthanolamin werden in einem Schüttelautoklaven 4-5 Stunden auf 1200 erhitzt. Anschlie ssend destilliert man den Alkohol grösstenteils ab und giesst den Rückstand in verdünnte Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äthylacetat aufgenommen, letzteres über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung dann auf ein Volumen von 100-150 cm3 eingeengt. Nach   Idem    Erkalten gibt man hierzu 26 cm3   28% ige    alkoholische Salzsäure und zur Vervollständigung der Kristallisation noch 200   cm3    Diisopropyl äther.

   Es werden 39 g   1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[γ,γ,γ-tri-      (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid    erhalten, die aus 1 Liter Isopropanol oder aus Alkohol/   Diisopropyläther    umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 261-262  unter Zersetzung.



   Durch Behandeln des Dihydrochlorids mit verdünnter   Natronlauge    und   Äther,    Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht wird die freie Base als hellgelbes, sehr zähes Öl erhalten.



   Beispiel 3   
1 y, y-tri-4¯chlorEheny1)- propyl]-piperazin   
96 g   γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin,    47,3 g Methyl-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochorid, 50 g Triäthylamin und 200 cm3 Alkohol werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120-130  erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man ein Öl, dass man wieder in Äther löst und mit einem kleinen   Überschuss    alkoholischer Salzsäure versetzt.

   Nach mehrstündigem Stehen sind 15 g 1-Methyl    4-, y, ywr-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydro-    chlorid auskristallisiert, die aus Isopropanol/Äther umgelöst werden können und dann bei   249-250     unter schwacher Zersetzung schmelzen.



   Aus dem Salz kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden, sie stellt ein gelbes, sehr zähes Öl dar.



   Beispiel 4   
1-Äthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlor phenyl)-propyl] mpiperazin   
52,5 g   N-[P-(3,4-Dichlorbenzyl)-y-(3,4-dichlor-    phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 70 cm3   21,6%ige    alkoholische Äthylaminlösung und 80 cmS Alkohol werden in einem Schüttelautoklaven 5 Stunden auf   120-140     erhitzt. Anschlie ssend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und   Ather    geschüttelt, die ätherische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (41 g) wird in 250   cm3    Äther gelöst und mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt. Das ausgefällte Salz wird langsam fest und kann abgesaugt werden.

   Man erhält 46 g    1- thyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlor phenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid,    das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt und bei   251-253     schmilzt.



   Aus dem Dihydrochlorid kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden. Sie bildet ein hellgelbes, sehr zähes Ö1. Das als Ausgangsstoff dienende    N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Man löst 136 g   (ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-di-    chlorphenyl)-propylamin in 500   cm3    Benzol, gibt 60 cm3 Äthylenoxyd zu und erhitzt im Autoklaven 5 Stunden auf 1200. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im   Vakuumbleiben    167 g rohes    N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin als sehr zähes, bräunliches Öl zurück, das ohne Reini  gung    weiter umgesetzt werden kann.



   Das Hydrochlorid kristallisiert aus   IsopropanoV    Diisopropyläther und schmilzt bei   116-118 .   



   107 g rohes   N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-di-    chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-[ss-hydroxyäthyl)-amin werden in 250 cm3 Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung tropft man hierzu bei   20-30     107 g Thionylchlorid. Nachdem man noch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt hat, werden Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und das zurückbleibende Öl wird in 100 cm3 Benzol gelöst. Dabei findet Kristallisation statt, zu deren Vervollständigung man noch 500 cm3 Diisopropyläther zusetzt. Nach dem Absaugen erhält man 112 g    N-[ss-(3, 4-Dichlorbenzyl)-y-(3, 4-dichlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-[ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   130-132 .    Dieses Produkt ist für die weitere Verarbeitung rein genug.

   Es kann aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 133-135 .



   Beispiel 5   
1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor phenyl)-propyl] iperazin   
19   g      N-[ss-      (4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-      propyl]-N, N-bis-ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid    werden zusammen mit 160 cm3 einer 21,6 %igen alkoholischen Äthylaminlösung 5 Stunden in einem Auto  klaven    auf   120-130     erhitzt. Danach wird der   ALko-    hol zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen.

   Den nach dem   Abdestillieren    des   Äthers    hinterbleibenden Rückstand löst man in 100 cm3 Alkohol, fügt einen kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure zu und bringt das Salz durch Zugabe von etwa 750 cm3 Diisopropyl- äther zur Kristallisation. Man erhält 55 g    1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor-    phenyl)-propyl]-piperazi-dihydrochlorid, das durch Umkristallisation aus   Alkohol/Diisopropyl-    äther weiter gereinigt werden kann. Es schmilzt bei   246-248     unter Zersetzung.



   Das freie   1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-      dichlorphenyl)-propyl]-piperazin    kann aus dem Salz in üblicher Weise als gelbliches zähes Ö1 erhalten werden. Das als Ausgangsstoff dienende   
N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl) propyl]-N, N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid    kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
200 g   ss-(4-Chlorphenyl) -3,    -   (2,4-dichlorphenyl)-    propylamin werden in 400   cm3    Benzol gelöst und nach Zugabe von 85 cm3 Äthylenoxyd in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollkommen, abdestilliert.

   Als Rückstand erhält man 251 g rohes    N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines sehr zähen dunkelgelben Öls, das ohne Reinigung weiter verarbeitet werden kann.



   Man löst 250 g   N-[ss-(4-Chlorophenyl)-γ-(2,4-di-    chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin¯ in 480 cm3 Chloroform und lässt bei   10-20     unter Rühren 250 g Thionylchlorid zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und schliesslich überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform abdestilliert. Der Rückstand löst man in 100 cm3 Benzol und setzt dann 3 Liter Diisopropyläther zu. Dabei scheidet sich ein dunkles öl ab, das langsam durchkristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 280 g eines noch hellbraunen Produktes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.

   Das   Ibei    der Reaktion entstandene   
N-[ss-(4-Chlorophenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl) propyl]-N, N-di-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid    lässt sich aus   Isopropanol/Diisopropyläther    umkristallisieren und schmilzt bei   132-133 .     



   Beispiel 6   
1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor phenyl)-propyl] -piperaiiin   
Eine Mischung von 119 g   N-[ss-(4-Chlorphenyl)-       γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-    amin-hydrochlorid, 500 cm3 Alkohol und 55 g n-Butylamin werden 5 Stunden in einem Schüttelautoklaven auf   110-120     erhitzt. Nachdem man den grössten Teil des Alkohols abdestilliert hat, giesst man den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Ö1 mit Äther auf. Die über Natriumsulfat, getrocknete ätherische Lösung wird mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei das
1   -Butyl-4-CB-(4'-Chlorphenyl)-y-(2=4/-di    phenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid auskristallisiert.

   Nach dem Absaugen werden 80 g der Verbindung erhalten, die zur Reinigung aus 600   cm3    Alkohol umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei   255-257     unter Zersetzung.



   Die freie Base kann aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Ö1 gewonnen werden.



   Beispiel 7    1 -Diäthylaminoäthyl-44ss-(4'-chlorphenyl)-y-     (2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin
95,2 g   N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 400   cm3    Alkohol und 46,4 g Diäthylaminoäthylamino werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120 bis 1300 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird mit Wasser und verdünnter Natronlauge versetzt, das ausgeschiedene   Ül    mit Äther aufgenommen und dieser über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abtrennen vom Trockenmittel werden der Lösung 70 cm3   27,0 %ige    alkoholische Salzsäure zugesetzt.

   Dabei fällt das   1 -Diäthylaminoäthyl-4-[ss-(4'-      chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-      trihydrochiorid    zunächst schmierig aus, wird aber langsam fest und kann abgesaugt werden. Die Aus  beute    beträgt 98 g. Durch Umlösen aus Alkohol/ Diisopropyläther kann das Salz noch gereinigt werden; es kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei   225-227     unter leichter Zersetzung. Das freie Amin kann aus dem Trihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Ö1 gewonnen werden.



   Beispiel 8   
1-Methyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor phenyl)ropyl] -piperazin   
Ein Gemisch von 63 g   ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-    dichlorphenyl)-propylamin, 38,5 g Methyl-bis-(ss-   chloräthyl)-amin-hydrochlorid,      44,4 g    Triäthylamin und 200 cm3 Äthanol werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf   120-130     erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das ausgeschiedene Ö1 mit   Äthyl-    acetat auf und trocknet über Kalciumcarbonat. Nachdem man die Lösung im Vakuum vollkommen eingedampft hat, löst man den Rückstand wieder in 500 cm3 Essigsäureäthylester und setzt   55 cm3      28% ige    alkoholische Salzsäure zu.

   Man erhält 30 g    1-Methyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor-    phenyl)-propyl]-piperazi-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt. Es schmilzt, bei   267-269     unter Zersetzung.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen der Formel EMI6.1 und von deren Säureadditionssalzen, worin n die Zahlen 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen unsubstituierten oder durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, R2 und R5 unsubstituierte oder durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1-4 Koh lenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe, deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 mit einer Verbindung der Formel X-R4 (III)
    worin das eine X die Gruppe-NH2 und das andere X die Gruppe EMI6.3 bedeutet, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der Formel EMI6.4 mit Alkyl-bis-(2-halogenäthyl)-aminen der Formel EMI7.1 umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Bis-(2-halogenäthyl)amin der Formel EMI7.2 gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, ein Amin der Formel R4-NH2 (IlIb) einwirken lässt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Piperazine durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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