CH399433A - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern substituierter Benzylalkohole - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern substituierter Benzylalkohole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Benzylcarbamate der Formel
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 in der R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch mindestens 1 Chloratom substituierte, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe darstellt und in der X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) die entsprechenden Benzylalkohole zunächst mit Phosgen und den so erhaltenen Chlorkohlensäureester mit Ammoniak umsetzt oder dass man b) diese Benzylalkohole mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbaminsäure umgesetzt oder dass man c) diese Benzylalkohole zunächst mit einem Phenolester der Chlorameisensäure zur Reaktion bringt,

   worauf der so erhaltene O-Benzyl-O'-phenylkohlensäureester durch Ammonolyse in das entsprechende Benzylcarbamat übergeführt wird, oder dass man d) die Benzylalkohole mit Alkalicyanaten in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, und einer Säure, z. B. einer in a-Stellung chlorierten niederen Fettsäure, zur Reaktion bringt.



   Die neuen Verbindungen der Erfindung üben eine antikonvulsive, tranquilisierende und vor allem muskelrelaxierende Wirkung aus.   tSberraschender-    weise hält die   Muskelrelaxation    bei diesen Verbindungen viel besser an als bei bekannten Muskelrelaxantien. Die extrem lange Wirkungsdauer tritt selbst bei peroraler Verabreichung in Erscheinung.



   So ruft z. B. die Verbindung der Formel II (Beispiel 2)
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 im Versuch am Schräggitter-Test für   Muskelrelaxan-    tien und sedative Wirkung, vergleiche J. Pharm. Exp.



  Therap. 100, 333 (1950) und 122, 517 (1958), bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 400 mg/kg an Mäusen bei   50 %    der eingesetzten Tiere einen etwa 8 Stunden anhaltenden Rutscheffekt hervor, während sich die bekannte Verbindung
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 im Vergleichsversuch als praktisch wirkungslos erwies.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss vorzugsweise in der Weise hergestellt, dass man die entsprechenden Carbinole, z. B. in bekannter Weise, mit Cyansäure, Harnstoffchlorid, Harnstoff (eventuell unter Zusatz von Schwermetallsalzen) oder Harnstoffsalzen   (z.B.    Harnstoffnitrat) umgesetzt oder mit Urethan (nötigenfalls unter Zusatz von Katalysatoren) oder Phosgen (eventuell unter Zusatz einer tertiären Base) und Ammoniak.



     Beispiel    1 p-Brombenzyl-carbamat
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  p-Brombenzylalkohol wurde in einem   10% eigen    Überschuss einer   20% eigen    Lösung von Phosgen in Toluol gelöst. Nach beendigter HCl-Abspaltung wurde der Phosgenüberschuss mit trockener Luft verdrängt und die Toluollösung unter Eiskühlung zum gleichen Volumen 25 % igen Ammoniaks getropft, worauf das Carbamat in Blättern auskristallisierte.



  Nach wiederholter Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt   150-1520.   



   Berechnet: C 41,7 H   3,5%   
Gefunden: C 41,9 H   3,6%   
Beispiel 2 o-Chlorphenyl-äthyl-carbinol-carbamat
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Zu einer Lösung von 1 Teil   o-Chlorphenyl-äthyl-    carbinol in 10 Teilen Äther fügte man 5-10% mehr als die theoretische Menge Carbaminsäurechlorid (NH2COC1) und liess 1 Tag stehen. Die Ätherlösung wurde sodann mit Eiswasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Leichtbenzin verrieben, worauf er kristallisierte. Nach der Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt 108 bis 1090.



   Berechnet:   Cl      16,6%;    Gefunden:   16,8%   
Beispiel 3 p-Chlorphenyl-trichlormethyl-carbinol-carbamat
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21,5 Teile p-Chlorphenyl-trichlormethyl-carbinol wurden in 41 Teilen Toluol gelöst, 6,54 Teile Pyridin zugefügt und diese Mischung unter Eiskühlung zu 41 Teilen einer   20% eigen    Phosgenlösung in Toluol getropft. Man rührte nach Zusatz von 50 Teilen Toluol 8 Stunden bei Raumtemperatur, tropfte rasch unter Eiskühlung 200 Teile 34 % igen Ammoniak zu, rührte 15 Stunden, trennte die organische Phase ab, trocknete sie und entfernte das Toluol im Vakuum.



  Aus dem Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Benzol das Carbamat vom Schmelzpunkt 187 bis 1880 erhalten. Ber. N   4,6;    Gef.   4,5%.   



   Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden folgende weitere Carbamate hergestellt:
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<tb> Name <SEP> Formel <SEP> Smp. <SEP> Analyt. <SEP> Daten
<tb> p-Chlorbenzyl- <SEP> C1-C <SEP> -CH200CNH2 <SEP> 1400 <SEP> Ber. <SEP> N <SEP> 7,55
<tb> carbamat <SEP> Cl-\-7-CH2OOCNH2 <SEP> Gef. <SEP> 7,75 <SEP> %
<tb> p-Chlorphenyl-äthyl <SEP> C1CH-C2H5 <SEP> 68-690 <SEP> Ber. <SEP> C1 <SEP> 16,65 <SEP> %
<tb> carbinolcarbamat <SEP> OOCNH2 <SEP> Gef. <SEP> C1 <SEP> 16,65%
<tb> o-Chlorphenylpropyl- <SEP> Cl <SEP> 450 <SEP> Ber. <SEP> 0 <SEP> 57,9; <SEP> H <SEP> 6,2;
<tb> carbinolcarbamat <SEP> 1 <SEP> 450 <SEP> HCHCH <SEP> Gef. <SEP> Cl <SEP> 15,6%
<tb>  <SEP> -CH-C <SEP> Gef. <SEP> C <SEP> 57,8;

   <SEP> H <SEP> 6,2;
<tb>  <SEP> OOCNH2 <SEP> C1 <SEP> 15,5%
<tb> 
Beispiel 4    o-Butoxybenzylcarbamat   
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Zu 18 g   o-Butoxybenzylalkohol    (hergestellt z. B. durch Hydrierung von o-Butoxybenzaldehyd mit Kupferchromit bei 1400 und einem Druck von 165 Atmosphären; Siedepunkt 1180/3 mm Hg,   nu22.60    = 1,5160) in 180   cms      Ather    fügt man bei   0     8,8 g   NH2COC1    zu, lässt 2 Tage bei 200 stehen und arbeitet wie in den vorhergehenden Beispielen auf. Nach der Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 17,8 g nadelförmiges Produkt vom Schmelzpunkt   88-89,50.   



   Berechnet: C 64,7 H 7,7 N   6,3 %   
Gefunden: C 64,5 H 7,7 N   6,3 %      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, muskelrelaxierend und/oder antikonvulsiv wirkenden Carbaminsäureestern substituierter Benzylalkohole der Formel EMI3.1 in der R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch mindestens 1 Chloratom substituierte, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe dargestellt und in der X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) die entsprechenden Benzylalkohole zunächst mit Phosgen und den so erhaltenen Chlorkohlensäureester mit Ammoniak umsetzt oder dass man b) diese Benzylalkohole mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbaminsäure umsetzt oder dass man c) diese Benzylalkohole zunächst mit einemPhenolester der Chlorameisensäure zur Reaktion bringt, worauf der so erhaltene O-Benzyl-O'-phenyl-kohlensäureester durch Ammonolyse in das entsprechende Benzylcarbamat übergeführt wird,

   oder dass man d) die Benzylalkohole mit Alkalicyanaten in Gegenwart inerter Lösungsmittel und einer Säure zur Reaktion bringt.