CH400156A

CH400156A - Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten von Pheniminooxazolidinon

Info

Publication number: CH400156A
Application number: CH479261A
Authority: CH
Inventors: Harte Candon Basil; Chessin Max; Everett Lange Winthrop
Original assignee: Gray Pharmaceutical Co
Priority date: 1961-04-24
Filing date: 1961-04-24
Publication date: 1965-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten von Pheniminooxazolidinon
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Metalichelaten von 2-Imino-5-phenyl-4oxo-oxazolidin (künftig als Pheniminooxazolidinon bezeichnet), welches die folgende Formel hat:
EMI1.1

Es ist bekannt, dass Pheniminooxazolidinon bestimmte stimulierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem hat bei geringen Nebenwirkungen, die sich gewöhnlich bei der Anwendung von Weckaminen ergeben.

Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass man bestimmte Metallchelate von Pheniminooxazolidinon mit einer unerwarteten Struktur herstellen kann, welche Idie überlegenen Eigenschaften des Pheniminooxazolidinons bezüglich der Stimulierung des Zentralnervensystems aufweisen, jedoch erstaunlicherweise neben anderen Vorteilen eine höhere Wirksamkeit, früheren Wirkungsbeginn, grössere Gleichmässigkeit und Zuverlässigkeit der therapeutischen Wirkung und eine breitere Wirkung zeigen.

Zusätzlich zur Anwendung für die für Pheniminooxazolidinon in der USA-Patentschrift Nr. 2 892753 beschriebenen Zwecke wurde gefunden, dass das Magnesiumchelat eine unerwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung von Narcolepsie, Petit mal -Epi- lepsie, Barbiturat- und Alkoholkatern und antisozialen Störungen zeigt.

Die Pheniminooxazolidinon-Metallchelate wurden erfindungsgemäss hergestellt, indem man den pH einer vorzugsweise wässrigen oder wässrig-alkoholischen Pheniminooxazolidinonlösung auf oder über 11 erhöhte und dann eine wässrige Lösung eines geeigneten Salzes von Magnesium, Kupfer oder Eisen zufügte, worauf aus der Lösung das entsprechende Pheniminooxazolidinor-Metalichelat ausfiel.

Die Tatsache, dass die gebildeten Chelate N,N' Chelate sind, das heisst mit den beiden Stickstoffatomen unter Bildung eines viergliedrigen Rings gebunden sind, ist erstaunlich im Einblick auf die Tatsache, dass nach der Struktur des Pheniminooxazolidinons die Bindung zwischen dem Stickstoffatom in 3-Stellung und dem Carbonylsauerstoffatom zu erwarten gewesen wäre. Das trifft besonders auf die Magnesiumchelate zu. Die das chelatationswasser darstellende Anzahl Wassermoleküle entspricht selbstverständlich der Differenz zwischen der Zahl der anderweitig, z. B. durch Bindung des Metalls in den Chelatring, in Anspruch genommenen Koordinativbindungen des chelatisierten Metallmoleküls und der Koordinationszahl des Metalls. Es kann auch Hydratationswasser vorhanden sein, wie beispielsweise im Fall des Magnesiumchelats.

Beispiel 1
Bis aquo-(2-ino- 5-phenyl-4-oxazolidinon-N,W)- Magnesium- (11) -Hydrat (Magnesiumchelat des Pheniminooxazolidinons)
Zu 44 g (0,25 Mol) Pheniminooxazolidinon wurden 500 cm3 Äthanol und 60 cm3 20 ziege Natriumhydroxydlösung unter kräftigem Rühren zugegeben.

Nach vollständiger Lösung des Pheniminooxazolidinons wurde die Lösung mit einem Liter destillierten Wasser verdünnt. Eine Lösung von 62 g (0,25 Mol) reinstem Magnesiumsulfat (USP) in 200 cm3 Wasser wurde während 5 Minuten langsam zugefügt, abbwechselnd mit 55 cm3 20% igem Natriumhydroxyd, um den pH auf 11 zurückzubringen.

Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde gerührt, über Nacht absitzen gelassen, die klare wässrige Lösung wurde dekantiert, und das Produkt wurde abfiltriert.

Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegen Lackmus neutral waren, dann mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, getrocknet und gepulvert. Die Ausbeute betrug 59 g oder 90 %.

Das erhaltene Magnesiumchelat hatte die folgende Strukturformel:
EMI2.1

Die empirische Formel ist C9H10N2O4Mg H2O.

Das Molekulargewicht ist 252,5.

Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C9HioN2OMg H2O:
C H N 3 H20 2H2O Mg (koordiniert)
42,81 3,99 11,09 21,43 15,70 9,6 Gefunden:
42,0 4,3 9,9 20,53 15,76 10,4
Die Gesamtwasserbestiminung nach der Karl Fischer-Methode ergab:
Berechnet: 3 H2O 21,43
Gefunden: 20,53.

Die Bestimmung des Chelatationswassers durch Trocknen einer Probe bei 2500 C nach vorherigem Trocknen bei 1000 C zur Entfernung des Hydrata tionswassess ergab:
Berechnet: 2 H2O 15,70
Gefunden: 15,76.

Die Verbindung ist eine weisse, geruchlose, amorphe Substanz mit einem Schmelzpunkt über 3000 C.

Die Chelatbildung zeigt sich während der Synthese deutlich durch einen Abfall des pH von 11,5 auf 5 nach Zugabe des Magnesiumsulfats. Dieses zeigt das rasche Freiwerden von Wasserstoff und die Chelatbildung.

Das Magnesiumchelat ist praktisch unlöslich in Wasser und anderen Lösungsmitteln, nicht stabil gegenüber Säuren, jedoch stabil gegen Alkali, Wärme, Luft und Licht. Im Vergleich mit Pheniminooxazolidinon hat es die folgenden Eigenschaften: Tabelle
Löslichkeit Löslichkeit Öl/Wasser- Reaktion Behandlung mit Smp.

Substaz in Wasser bei in Verteilungs- mit m-Dinitro- verd. HCl und C
25 C 5%igem KOH koeffizient benzol Wärme Pheniminooxazolidinon 256 50 &gamma;/ml löslich 3,2 rosa Farbe Umwandlung zu
Phenvldiketotetra hydrooxazol Magnesiumchelat des 300 70 ylml unlöslich 4,28 keine Farb- Zersetzung
Pheniminooxazolidinons änderung
Die Tabelle zeigt klar, dass es sich um ein neues Molekül mit wesentlich anderen Eigenschaften handelt. Vom pharmazeutischen Gesichtspunkt ist der Unterschied in den Öl/Wasser-Verteilungskoeffizien- ten von besonderem Interesse. Die Koeffizienten wurden auf folgende Weise festgestellt.

Die Verbindungen wurden bei 250 C zwischen technischem Oleylalkohol (Siedebereich 137-142 C/ 2 mm Hg) und Wasser verteilt. Es wurden gesättigte wässrige Lösungen jeder Verbindung hergestellt, und die Messungen wurden mit einem Spektrophotometer vorgenommen. Zu 50 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung jeder Verbindung wurde ein gleiches Volumen Oleylalkohol gegeben. Die Mischung wurde 3 Tage lang in wechselnden Abständen magnetisch gerührt.

Dann wurde ein Teil der Wasserschicht entfernt und zur Entfernung von restlichen Öltröpfchen durch eine Cellulosefaserfilterschicht (Filter-cel) filtriert. Die Konzentration jeder Verbindung im Wasser wurde dann spektrophotometrisch bestimmt.

Die folgenden Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten wurden mit einem Beckinan DU-Spektrophotometer bei zwei Wellenlängen erhalten: 250 m, çc 260 m,
Pheniminooxazolidinon 3,20 3,20
Magnesiumchelat des
Pheniminooxazolidinons 4,26 4,30
Es wird angenommen, dass der Unterschied der Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten wenigstens teilweise die Ursache der gesteigerten biologischen Wirksamkeit des Magnesiumchelats und seines früheren Wirkungsbeginns ist, da normalerweise ein grosser Öl/ Wasser-Verteilungskoeffizient als Anzeichen für eine stärkere und raschere Zelldurchdringung genommen wird.

Beispiele für andere Magnesiumsalze, welche an Stelle von Magnesiumsulfat verwendet werden können, sind Magnesiumbromid, Magnesiumchlorid, Magne siumcitrat, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat und Magnesiumphoslphat.

Fig. 1 ist eine Abbildung der Infrarotabsorptionskurve des Magnesiumchelats (0,3 % in KBr).

Fig. 2 zeigt ein ähnliches Spektrum des Pheniminooxazolidinons.

Die Spektren zeigen deutlich den Unterschied der beiden Moleküle und ausserdem die Stelle der Chelatation. Die beiden Spektren sind im wesentlichen gleich, ausser den durch Chelatation bewirkten Abweichungen. Die Carbonylbande bei 1720 cm-1 und die CONH (Amid) Bande bei 3000 cm-1 sind im Magnesiumchelat unverändert. In Fig. 1 ist ein schwaches Absorptionsband bei 660 cm-1 vorhanden, welches Metalldonor-Schwingungen zugeordnet werden kann. Der in Fig. 1 ersichtliche geringe Anstieg der Absorption im 1500 cm-l-Bereich zeigt Koordination der C=Ntellung an. Die starke Absorptionsbande bei 3600 cm-t kann dem Koordinationswasser zugeordnet werden.

Es ist bedeutsam, dass der Sgliedrige Ring des Pheniminooxazolidinons durch die Bildung des Magnesiumchelats nicht verändert wird. Es wird angenommen, dass dieser Ring in unveränderter Form für die biologische Wirkung beider Verbindungen notwendig ist.

Beispiel 2
Bisaquo-(2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinon-N,N')
Kupfer-(II) (Kupferchelat des Pheniminooxazolidinons)
Zu einer Lösung von 0,9 g (0,005 Mol) Phen iminooxazolidinon in Wasser oder einer Wasser/
Alkoholmischung mit einem pH von 11 wurden
0,65 g (0,005 Mol) in einer kleinen Wassermenge zugesetzt. Ein sofortiger Abfall des pH (der Chelat bildung anzeigt) wurde festgestellt, und der pH wurde mit verdünntem NaOH auf 10 zurückgebracht. Die
Tatsache der Chelatation zeigt sich während der
Synthese eindrucksvoll durch den ausgeprägtenBFarb- wechsel von farblos zu blau. Das Rühren wurde
1 Stunde fortgesetzt, und anschliessend wurde der blaue Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet.

Die Ausbeute betrug 92%, bezogen auf die vorge schlagene Struktur. Das erhaltene Kupferchelat hat die folgende Strukturformel:
EMI3.1

Die empirische Formel ist C9H10N2O4Cu. Das Molekulargewicht ist 273,7.

Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C0H10N2O4Cu:
C 39,49 H 3,68 N 10,23 Cu 23,21
Gefunden:
C 40,90 H 3,6 N 9,9 Cu 22,3
Das Kupferchelat ist eine amorphe, blaue, geruchlose, sich oberhalb 2000 C zersetzende Verbindung, welche in Wasser und anderen Lösungsmitteln unlöslich und gegen Säuren nicht stabil, jedoch stabil gegenüber Alkali, Wärme (unterhalb 2000 C), Luft und Licht ist.

Wie im Fall des Magnesiumchelats können an Stelle des oben benutzten Kupferchlorids andere Kupfersalze verwendet werden.

Beispiel 3
Tris aquo-(2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinon-N iron-(III)-hydroxyd (Eisenchelat des Pheniminooxazolidinons)
Das Eisenchelat des Pheniminooxazolidinons wird auf die gleiche in Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt wie das Kupferchelat des Pheniminooxazolidinons, ausser, dass das Kupferchlorid durch Eisen-Ill-sulfat ersetzt wird. Die Ausbeute betrug 92%, bezogen auf die vorgeschlagene Struktur. Das erhaltene Eisenchelat hat die folgende Strukturformel:
EMI3.2

Die empirische Formel ist C0H15N2O0Fe, das Molekulargewicht ist 301,0.

Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C0H13N2 0 0Fe:
C 35,91 H 4,35 N 9,31 Fe 18,55
Gefunden:
C 35,5 H 3,9 N 8,9 Fe 19,2
Das Eisenchelat ist eine amorphe, hellbraune, geruchlose Verbindung, die sich oberhalb 2000 C zersetzt, in Wasser und anderen Lösungsmitteln sehr wenig löslich und gegen Säuren unstabil, jedoch stabil gegen Alkali, Wärme unterhalb 2000 C, Luft und Licht ist.

Wie im Fall der Magnesium- und Kupferchelate können anstelle des verwendeten Eisen III-sulàts andere Eisensalze benutzt werden.

Die erhaltenen Chelate können auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparationen, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen usw. verarbeitet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten von Pheniminooxazolidinon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Pheniininooxazolididinonlösung auf einen pH von wenigstens 11 gebracht wird, dieser Lösung ein Magnesium-, Kupfer- oder Eisensalz zugesetzt und das Chelat aus der erhaltenen Reaktionsmischung gewonnen wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Magnesiumchelat durch Zugabe eines Magnesiumsalzes hergestellt wird und das Chelat in Form eines weissen Niederschlags gewonnen wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kupferchelat durch Zugabe eines Kupfersalzes hergestellt und in Form eines blauen Niederschlags gewonnen wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Eisenchelat durch Zugabe eines Eisensalzes hergestellt und in Form eines braunen Niederschlags gewonnen wird.