Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten von Pheniminooxazolidinon
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Metalichelaten von 2-Imino-5-phenyl-4oxo-oxazolidin (künftig als Pheniminooxazolidinon bezeichnet), welches die folgende Formel hat:
EMI1.1
Es ist bekannt, dass Pheniminooxazolidinon bestimmte stimulierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem hat bei geringen Nebenwirkungen, die sich gewöhnlich bei der Anwendung von Weckaminen ergeben.
Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass man bestimmte Metallchelate von Pheniminooxazolidinon mit einer unerwarteten Struktur herstellen kann, welche Idie überlegenen Eigenschaften des Pheniminooxazolidinons bezüglich der Stimulierung des Zentralnervensystems aufweisen, jedoch erstaunlicherweise neben anderen Vorteilen eine höhere Wirksamkeit, früheren Wirkungsbeginn, grössere Gleichmässigkeit und Zuverlässigkeit der therapeutischen Wirkung und eine breitere Wirkung zeigen.
Zusätzlich zur Anwendung für die für Pheniminooxazolidinon in der USA-Patentschrift Nr. 2 892753 beschriebenen Zwecke wurde gefunden, dass das Magnesiumchelat eine unerwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung von Narcolepsie, Petit mal -Epi- lepsie, Barbiturat- und Alkoholkatern und antisozialen Störungen zeigt.
Die Pheniminooxazolidinon-Metallchelate wurden erfindungsgemäss hergestellt, indem man den pH einer vorzugsweise wässrigen oder wässrig-alkoholischen Pheniminooxazolidinonlösung auf oder über 11 erhöhte und dann eine wässrige Lösung eines geeigneten Salzes von Magnesium, Kupfer oder Eisen zufügte, worauf aus der Lösung das entsprechende Pheniminooxazolidinor-Metalichelat ausfiel.
Die Tatsache, dass die gebildeten Chelate N,N' Chelate sind, das heisst mit den beiden Stickstoffatomen unter Bildung eines viergliedrigen Rings gebunden sind, ist erstaunlich im Einblick auf die Tatsache, dass nach der Struktur des Pheniminooxazolidinons die Bindung zwischen dem Stickstoffatom in 3-Stellung und dem Carbonylsauerstoffatom zu erwarten gewesen wäre. Das trifft besonders auf die Magnesiumchelate zu. Die das chelatationswasser darstellende Anzahl Wassermoleküle entspricht selbstverständlich der Differenz zwischen der Zahl der anderweitig, z. B. durch Bindung des Metalls in den Chelatring, in Anspruch genommenen Koordinativbindungen des chelatisierten Metallmoleküls und der Koordinationszahl des Metalls. Es kann auch Hydratationswasser vorhanden sein, wie beispielsweise im Fall des Magnesiumchelats.
Beispiel 1
Bis aquo-(2-ino- 5-phenyl-4-oxazolidinon-N,W)- Magnesium- (11) -Hydrat (Magnesiumchelat des Pheniminooxazolidinons)
Zu 44 g (0,25 Mol) Pheniminooxazolidinon wurden 500 cm3 Äthanol und 60 cm3 20 ziege Natriumhydroxydlösung unter kräftigem Rühren zugegeben.
Nach vollständiger Lösung des Pheniminooxazolidinons wurde die Lösung mit einem Liter destillierten Wasser verdünnt. Eine Lösung von 62 g (0,25 Mol) reinstem Magnesiumsulfat (USP) in 200 cm3 Wasser wurde während 5 Minuten langsam zugefügt, abbwechselnd mit 55 cm3 20% igem Natriumhydroxyd, um den pH auf 11 zurückzubringen.
Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde gerührt, über Nacht absitzen gelassen, die klare wässrige Lösung wurde dekantiert, und das Produkt wurde abfiltriert.
Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegen Lackmus neutral waren, dann mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, getrocknet und gepulvert. Die Ausbeute betrug 59 g oder 90 %.
Das erhaltene Magnesiumchelat hatte die folgende Strukturformel:
EMI2.1
Die empirische Formel ist C9H10N2O4Mg H2O.
Das Molekulargewicht ist 252,5.
Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C9HioN2OMg H2O:
C H N 3 H20 2H2O Mg (koordiniert)
42,81 3,99 11,09 21,43 15,70 9,6 Gefunden:
42,0 4,3 9,9 20,53 15,76 10,4
Die Gesamtwasserbestiminung nach der Karl Fischer-Methode ergab:
Berechnet: 3 H2O 21,43
Gefunden: 20,53.
Die Bestimmung des Chelatationswassers durch Trocknen einer Probe bei 2500 C nach vorherigem Trocknen bei 1000 C zur Entfernung des Hydrata tionswassess ergab:
Berechnet: 2 H2O 15,70
Gefunden: 15,76.
Die Verbindung ist eine weisse, geruchlose, amorphe Substanz mit einem Schmelzpunkt über 3000 C.
Die Chelatbildung zeigt sich während der Synthese deutlich durch einen Abfall des pH von 11,5 auf 5 nach Zugabe des Magnesiumsulfats. Dieses zeigt das rasche Freiwerden von Wasserstoff und die Chelatbildung.
Das Magnesiumchelat ist praktisch unlöslich in Wasser und anderen Lösungsmitteln, nicht stabil gegenüber Säuren, jedoch stabil gegen Alkali, Wärme, Luft und Licht. Im Vergleich mit Pheniminooxazolidinon hat es die folgenden Eigenschaften: Tabelle
Löslichkeit Löslichkeit Öl/Wasser- Reaktion Behandlung mit Smp.
Substaz in Wasser bei in Verteilungs- mit m-Dinitro- verd. HCl und C
25 C 5%igem KOH koeffizient benzol Wärme Pheniminooxazolidinon 256 50 γ/ml löslich 3,2 rosa Farbe Umwandlung zu
Phenvldiketotetra hydrooxazol Magnesiumchelat des 300 70 ylml unlöslich 4,28 keine Farb- Zersetzung
Pheniminooxazolidinons änderung
Die Tabelle zeigt klar, dass es sich um ein neues Molekül mit wesentlich anderen Eigenschaften handelt. Vom pharmazeutischen Gesichtspunkt ist der Unterschied in den Öl/Wasser-Verteilungskoeffizien- ten von besonderem Interesse. Die Koeffizienten wurden auf folgende Weise festgestellt.
Die Verbindungen wurden bei 250 C zwischen technischem Oleylalkohol (Siedebereich 137-142 C/ 2 mm Hg) und Wasser verteilt. Es wurden gesättigte wässrige Lösungen jeder Verbindung hergestellt, und die Messungen wurden mit einem Spektrophotometer vorgenommen. Zu 50 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung jeder Verbindung wurde ein gleiches Volumen Oleylalkohol gegeben. Die Mischung wurde 3 Tage lang in wechselnden Abständen magnetisch gerührt.
Dann wurde ein Teil der Wasserschicht entfernt und zur Entfernung von restlichen Öltröpfchen durch eine Cellulosefaserfilterschicht (Filter-cel) filtriert. Die Konzentration jeder Verbindung im Wasser wurde dann spektrophotometrisch bestimmt.
Die folgenden Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten wurden mit einem Beckinan DU-Spektrophotometer bei zwei Wellenlängen erhalten: 250 m, çc 260 m,
Pheniminooxazolidinon 3,20 3,20
Magnesiumchelat des
Pheniminooxazolidinons 4,26 4,30
Es wird angenommen, dass der Unterschied der Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten wenigstens teilweise die Ursache der gesteigerten biologischen Wirksamkeit des Magnesiumchelats und seines früheren Wirkungsbeginns ist, da normalerweise ein grosser Öl/ Wasser-Verteilungskoeffizient als Anzeichen für eine stärkere und raschere Zelldurchdringung genommen wird.
Beispiele für andere Magnesiumsalze, welche an Stelle von Magnesiumsulfat verwendet werden können, sind Magnesiumbromid, Magnesiumchlorid, Magne siumcitrat, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat und Magnesiumphoslphat.
Fig. 1 ist eine Abbildung der Infrarotabsorptionskurve des Magnesiumchelats (0,3 % in KBr).
Fig. 2 zeigt ein ähnliches Spektrum des Pheniminooxazolidinons.
Die Spektren zeigen deutlich den Unterschied der beiden Moleküle und ausserdem die Stelle der Chelatation. Die beiden Spektren sind im wesentlichen gleich, ausser den durch Chelatation bewirkten Abweichungen. Die Carbonylbande bei 1720 cm-1 und die CONH (Amid) Bande bei 3000 cm-1 sind im Magnesiumchelat unverändert. In Fig. 1 ist ein schwaches Absorptionsband bei 660 cm-1 vorhanden, welches Metalldonor-Schwingungen zugeordnet werden kann. Der in Fig. 1 ersichtliche geringe Anstieg der Absorption im 1500 cm-l-Bereich zeigt Koordination der C=Ntellung an. Die starke Absorptionsbande bei 3600 cm-t kann dem Koordinationswasser zugeordnet werden.
Es ist bedeutsam, dass der Sgliedrige Ring des Pheniminooxazolidinons durch die Bildung des Magnesiumchelats nicht verändert wird. Es wird angenommen, dass dieser Ring in unveränderter Form für die biologische Wirkung beider Verbindungen notwendig ist.
Beispiel 2
Bisaquo-(2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinon-N,N')
Kupfer-(II) (Kupferchelat des Pheniminooxazolidinons)
Zu einer Lösung von 0,9 g (0,005 Mol) Phen iminooxazolidinon in Wasser oder einer Wasser/
Alkoholmischung mit einem pH von 11 wurden
0,65 g (0,005 Mol) in einer kleinen Wassermenge zugesetzt. Ein sofortiger Abfall des pH (der Chelat bildung anzeigt) wurde festgestellt, und der pH wurde mit verdünntem NaOH auf 10 zurückgebracht. Die
Tatsache der Chelatation zeigt sich während der
Synthese eindrucksvoll durch den ausgeprägtenBFarb- wechsel von farblos zu blau. Das Rühren wurde
1 Stunde fortgesetzt, und anschliessend wurde der blaue Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet.
Die Ausbeute betrug 92%, bezogen auf die vorge schlagene Struktur. Das erhaltene Kupferchelat hat die folgende Strukturformel:
EMI3.1
Die empirische Formel ist C9H10N2O4Cu. Das Molekulargewicht ist 273,7.
Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C0H10N2O4Cu:
C 39,49 H 3,68 N 10,23 Cu 23,21
Gefunden:
C 40,90 H 3,6 N 9,9 Cu 22,3
Das Kupferchelat ist eine amorphe, blaue, geruchlose, sich oberhalb 2000 C zersetzende Verbindung, welche in Wasser und anderen Lösungsmitteln unlöslich und gegen Säuren nicht stabil, jedoch stabil gegenüber Alkali, Wärme (unterhalb 2000 C), Luft und Licht ist.
Wie im Fall des Magnesiumchelats können an Stelle des oben benutzten Kupferchlorids andere Kupfersalze verwendet werden.
Beispiel 3
Tris aquo-(2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinon-N iron-(III)-hydroxyd (Eisenchelat des Pheniminooxazolidinons)
Das Eisenchelat des Pheniminooxazolidinons wird auf die gleiche in Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt wie das Kupferchelat des Pheniminooxazolidinons, ausser, dass das Kupferchlorid durch Eisen-Ill-sulfat ersetzt wird. Die Ausbeute betrug 92%, bezogen auf die vorgeschlagene Struktur. Das erhaltene Eisenchelat hat die folgende Strukturformel:
EMI3.2
Die empirische Formel ist C0H15N2O0Fe, das Molekulargewicht ist 301,0.
Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C0H13N2 0 0Fe:
C 35,91 H 4,35 N 9,31 Fe 18,55
Gefunden:
C 35,5 H 3,9 N 8,9 Fe 19,2
Das Eisenchelat ist eine amorphe, hellbraune, geruchlose Verbindung, die sich oberhalb 2000 C zersetzt, in Wasser und anderen Lösungsmitteln sehr wenig löslich und gegen Säuren unstabil, jedoch stabil gegen Alkali, Wärme unterhalb 2000 C, Luft und Licht ist.
Wie im Fall der Magnesium- und Kupferchelate können anstelle des verwendeten Eisen III-sulàts andere Eisensalze benutzt werden.
Die erhaltenen Chelate können auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparationen, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen usw. verarbeitet werden.
Process for the preparation of metal chelates of pheniminooxazolidinone
The invention relates to a process for the preparation of metal chelates of 2-imino-5-phenyl-4oxo-oxazolidine (hereinafter referred to as pheniminooxazolidinone), which has the following formula:
EMI1.1
It is known that pheniminooxazolidinone has certain stimulatory effects on the central nervous system with the minor side effects usually associated with the use of wake-up amines.
The invention is based on the discovery that one can produce certain metal chelates of pheniminooxazolidinone with an unexpected structure, which I have the superior properties of pheniminooxazolidinone in terms of stimulating the central nervous system, but surprisingly, among other advantages, a higher effectiveness, earlier onset of action, greater uniformity and reliability of the show therapeutic effect and a broader effect.
In addition to being used for the purposes described for pheniminooxazolidinone in U.S. Patent No. 2,892,753, the magnesium chelate has been found to have unexpected utility in the treatment of narcolepsy, petit mal epilepsy, barbiturate and alcohol hangovers, and antisocial disorders.
The pheniminooxazolidinone metal chelates were prepared according to the invention by increasing the pH of a preferably aqueous or aqueous-alcoholic pheniminooxazolidinone solution to or above 11 and then adding an aqueous solution of a suitable salt of magnesium, copper or iron, whereupon the corresponding pheniminooxazolidinor metal chelate was added from the solution failed.
The fact that the chelates formed are N, N 'chelates, i.e. bonded to the two nitrogen atoms to form a four-membered ring, is astonishing in view of the fact that, according to the structure of the pheniminooxazolidinone, the bond between the nitrogen atom in 3- Position and the carbonyl oxygen atom would have been expected. This is especially true of the magnesium chelates. The number of water molecules representing the chelation water corresponds of course to the difference between the number of otherwise, e.g. B. by binding the metal in the chelate ring, claimed coordinative bonds of the chelated metal molecule and the coordination number of the metal. Water of hydration can also be present, such as in the case of the magnesium chelate.
example 1
Bis aquo- (2-ino-5-phenyl-4-oxazolidinone-N, W) magnesium (11) hydrate (magnesium chelate of pheniminooxazolidinone)
500 cm3 of ethanol and 60 cm3 of 20 goat sodium hydroxide solution were added to 44 g (0.25 mol) of pheniminooxazolidinone with vigorous stirring.
After the pheniminooxazolidinone had completely dissolved, the solution was diluted with one liter of distilled water. A solution of 62 g (0.25 mol) of ultrapure magnesium sulfate (USP) in 200 cm3 of water was slowly added over 5 minutes, alternating with 55 cm3 of 20% sodium hydroxide to bring the pH back to 11.
The resulting mixture was stirred for 1 hour, allowed to sit overnight, the clear aqueous solution was decanted and the product was filtered off.
The product was washed with water until the wash waters were neutral to litmus, then washed with a small amount of acetone, dried and powdered. The yield was 59 g or 90%.
The magnesium chelate obtained had the following structural formula:
EMI2.1
The empirical formula is C9H10N2O4Mg H2O.
The molecular weight is 252.5.
The microanalysis brought the following results:
Calculated for C9HioN2OMg H2O:
C H N 3 H20 2H2O Mg (coordinated)
42.81 3.99 11.09 21.43 15.70 9.6 Found:
42.0 4.3 9.9 20.53 15.76 10.4
The total water determination according to the Karl Fischer method resulted in:
Calculated: 3 H2O 21.43
Found: 20.53.
The determination of the chelation water by drying a sample at 2500 C after previous drying at 1000 C to remove the hydration water resulted in:
Calculated: 2 H2O 15.70
Found: 15.76.
The compound is a white, odorless, amorphous substance with a melting point above 3000 C.
The formation of chelates is clearly evident during the synthesis by a drop in pH from 11.5 to 5 after the addition of the magnesium sulfate. This shows the rapid release of hydrogen and the formation of chelates.
The magnesium chelate is practically insoluble in water and other solvents, not stable against acids, but stable against alkali, heat, air and light. In comparison with Pheniminooxazolidinone, it has the following characteristics: Table
Solubility Solubility Oil / water reaction Treatment with m.p.
Substaz in water with in distribution with m-Dinitro- dil. HCl and C
25 C 5% KOH coefficient benzene heat pheniminooxazolidinone 256 50 γ / ml soluble 3.2 pink color conversion to
Phenvldiketotetra hydrooxazole magnesium chelate des 300 70 ylml insoluble 4.28 no color decomposition
Pheniminooxazolidinones change
The table clearly shows that this is a new molecule with significantly different properties. From a pharmaceutical point of view, the difference in the oil / water partition coefficient is of particular interest. The coefficients were found in the following manner.
The compounds were distributed at 250 C between technical oleyl alcohol (boiling range 137-142 C / 2 mm Hg) and water. Saturated aqueous solutions of each compound were prepared and measurements were made with a spectrophotometer. To 50 cc of a saturated aqueous solution of each compound was added an equal volume of oleyl alcohol. The mixture was magnetically stirred at alternating intervals for 3 days.
Then part of the water layer was removed and filtered through a cellulose fiber filter layer (filter-cel) to remove residual oil droplets. The concentration of each compound in the water was then determined spectrophotometrically.
The following oil / water partition coefficients were obtained with a Beckinan DU spectrophotometer at two wavelengths: 250 m, çc 260 m,
Pheniminooxazolidinone 3.20 3.20
Magnesium chelate des
Pheniminooxazolidinones 4.26 4.30
It is believed that the difference in the oil / water partition coefficient is at least partly the cause of the increased biological effectiveness of the magnesium chelate and its earlier onset of action, since a large oil / water partition coefficient is usually taken as an indication of greater and faster cell penetration.
Examples of other magnesium salts which can be used in place of magnesium sulfate are magnesium bromide, magnesium chloride, magnesium citrate, magnesium nitrate, magnesium acetate and magnesium phosphate.
Figure 1 is a graph of the infrared absorption curve of the magnesium chelate (0.3% in KBr).
Fig. 2 shows a similar spectrum of the pheniminooxazolidinone.
The spectra clearly show the difference between the two molecules and also the location of the chelation. The two spectra are essentially the same, except for the deviations caused by chelation. The carbonyl band at 1720 cm-1 and the CONH (amide) band at 3000 cm-1 are unchanged in the magnesium chelate. In Fig. 1, there is a weak absorption band at 660 cm-1 which can be attributed to metal donor vibrations. The slight increase in absorption in the 1500 cm-1 range, which can be seen in FIG. 1, indicates coordination of the position. The strong absorption band at 3600 cm-t can be assigned to the coordination water.
It is important that the S-membered ring of the pheniminooxazolidinone is not changed by the formation of the magnesium chelate. It is assumed that this ring in unchanged form is necessary for the biological effect of both compounds.
Example 2
Bisaquo- (2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone-N, N ')
Copper (II) (copper chelate of pheniminooxazolidinone)
To a solution of 0.9 g (0.005 mol) phen iminooxazolidinone in water or a water /
Alcohol mixture with a pH of 11 were
0.65 g (0.005 mol) added in a small amount of water. An immediate drop in pH (indicating chelation) was noted and the pH was brought back to 10 with dilute NaOH. The
Fact of chelation shows up during the
The synthesis is impressive thanks to the pronounced color change from colorless to blue. The stirring was
1 hour, and then the blue precipitate was filtered off. The product was washed with water and acetone and then dried.
The yield was 92% based on the proposed structure. The copper chelate obtained has the following structural formula:
EMI3.1
The empirical formula is C9H10N2O4Cu. The molecular weight is 273.7.
The microanalysis brought the following results:
Calculated for C0H10N2O4Cu:
C 39.49 H 3.68 N 10.23 Cu 23.21
Found:
C 40.90 H 3.6 N 9.9 Cu 22.3
The copper chelate is an amorphous, blue, odorless compound that decomposes above 2000 C, which is insoluble in water and other solvents and not stable to acids, but stable to alkali, heat (below 2000 C), air and light.
As in the case of the magnesium chelate, other copper salts can be used in place of the copper chloride used above.
Example 3
Tris aquo- (2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone-N iron- (III) -hydroxyd (iron chelate of pheniminooxazolidinone)
The iron chelate of pheniminooxazolidinone is prepared in the same manner as described in Example 2 as the copper chelate of pheniminooxazolidinone, except that the copper chloride is replaced by iron (III) sulfate. The yield was 92% based on the proposed structure. The iron chelate obtained has the following structural formula:
EMI3.2
The empirical formula is C0H15N2O0Fe, the molecular weight is 301.0.
The microanalysis brought the following results:
Calculated for C0H13N2 0 0Fe:
C 35.91 H 4.35 N 9.31 Fe 18.55
Found:
C 35.5 H 3.9 N 8.9 Fe 19.2
The iron chelate is an amorphous, light brown, odorless compound that decomposes above 2000 C, is very sparingly soluble in water and other solvents and is unstable to acids, but stable to alkali, heat below 2000 C, air and light.
As in the case of magnesium and copper chelates, other iron salts can be used instead of the iron III sulàts used.
The chelates obtained can be processed into pharmaceutical preparations such as tablets, capsules, suppositories, suspensions, etc. in a conventional manner.