CH401063A

CH401063A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen aus 6-Aminopenlicillansäure

Info

Publication number: CH401063A
Application number: CH766862A
Authority: CH
Inventors: Peter Doyle Frank; Charles Nayler John Herbert
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1961-07-04
Filing date: 1962-06-26
Publication date: 1965-10-31
Also published as: BE619628R; ES278857A1; BR6240478D0; AT243985B; FR37F

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen aus 6-Aminopenlicillansäure
Das Schweiz. Patent Nr. 382 373 bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure bzw. von N-Acylderivaten dieser Säure, wobei die letzteren aus 6-Amino-penicillaii- säure durch Umsetzung mit einem Carbonsäure- chlorid oder-bromid, einem Sulfonsäurechlorid, einem Ester der Chlorkohlensäure, einem Carbonsäureanhydrid oder einem von Carbonsäuren abgeleiteten gemischten Säureanhydrid erhältlich sind.

Weiterhin ist in der schweizerischen Patentschrift Nr. 394 206 ein Herstellungsverfahren für neue Penicilline der Formel
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sowie nichttoxischer Salze derartiger Säuren beschrieben, wobei in der Formel R eine Phenyl-, substituierte Phenyl-oder Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoyloxyrest ist. Derartige Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Agenzien und eignen, sich als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien zur Bekämpfung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Agenzien bei Federvieh und Tieren, sowie beim Menschen, insbesondere zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen.

Es wurde nun gefunden, dass a-substituierte Benzylpenicilline die oben erwähnten Eigenschaften besitzen und darüber hinaus in vivo aktive Substanzen gegenüber gram-negativen Bakterien bilden.

Weiterhin sind sie resistent gegentiber der Zerstö- rung durch Säure.

Die genannten neuen Abkömmlinge der 6-Aminopenicillansäure haben die Formel :
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wobei in der Formel Rt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkanoyloxy-oder Alkoxygruppen bedeuten und R4 eine gegebenenfalls Chloratome tragende Alkanoyloxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen ist. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II sowie von nichttoxischen Salzen solcher Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino-penicillan- säure oder eines ihrer Neutralsalze mit einer Verbindung der Formel
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worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, umgesetzt wird.

Beispiele für den Rest R4 im obengenannten Acylierungsmittel sind die Gruppen-OCOCH5, -OCOC2Hss,-OCOCHCI2 und
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Nichttoxische Salze der vorgenannten Art sind z. B. diejenigen vom Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthyl- amin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/3-phenethylamin, 1-Ephenamin, N, N-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N-bis-Dehydroabietyl äthylen- diamin und andere Amine, wie sie zuvor zur Bildung von Salzen des Benzylpenicillins Verwendung gefunden haben.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich besonders auch das a-Acetoxy-benzylpenicillin (RI, Rg, R3 = H, R4 =-OCOCH3) herstellen, welches in zwei optisch aktiven isomeren Formen existiert, das L (-)-a-Acetoxy-benzylpenicillin und das D (-)-a-Acetoxy-benzylpenicillin. Diese isomeren Formen sind epimere und nichtenantiomorphe Verbindungen mit Rücksicht darauf, dass die 6-Amino penicillansäure, die zu ihrer Synthese verwendet worden ist, ihrerseits eine optisch aktive Verbindung ist.

Als Neutralsalze der 6-Amino-penicillansäure, wie sie beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, eignen sich insbesondere das Natriumsalz oder das Triäthylaminsalz.

Als Acylierungsmittel der vorgenannten Formel III eignet sich insbesondere das entsprechende Säure- chlorid, welches in wässriger Lösung direkt mit der 6-Amino-penicillansäure umgesetzt werden kann.

Funktionelle Aquivalente dieses Chlorids, die als Acylierungsmittel für primäre Aminogruppen dienen können, sind z. B. die entsprechenden Säure- bromide, Säureanhydride sowie Mischanhydride mit andern Carbonsäuren, einschliesslich Monoester und insbesondere niedere aliphatische Ester der Kohlensäure.

Eine bevorzugte Ausführungsfom des erfindungs- gemässen Verfahrens, unter Verwendung eines Mischanhydrides als Acetylierungsmittel, besteht darin, dass man ein Gemisch aus einem Alkylester der Chlorkohlensäure und einer Säure der Formel
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und einem tertiären Amin, wie z. B. Triäthylamin, in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, verwendet, welches gegebenenfalls eine geringe Menge reinen wasserfreien Acetons enthält. Bei der Herstellung des genannten Gemisches arbeitet man mit Vorteil in der Kälte, z. B. bei 4 C, und führt diese Vorreaktion etwa während 30 Minuten durch.

Zur Lösung des derart hergestellten Mischanhydrides wird hiernach eine abgekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure sowie eines tertiären Amins, z. B.

Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B.

Wasser, hinzugegeben. Anschliessend wird das Reak tionsgemenge etwa während einer Stunde gerührt, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes bildet. Hiernach kann das Re aktionsgemenge bei alkalischem pH-Wert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. mit Ather, extrahiert werden, wobei nicht umgesetzte Ausgangsprodukte entfernt werden. Das in der wässrigen Phase enthaltene Produkt wird hiernach in die freie Säure übergeführt, was vorzugsweise in der Kälte unter einer Deckschicht von Ather durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, z. B. 5n H2SO4, bis zum pH-Wert 2 geschieht. Anschliessend kann man die freie Säure mit einem mit Wasser nicht mischbaren neutralen organischen Lösungsmittel, wie z.

B. mit Ather, extrahieren, wonach der Extrakt mit Wasser rasch ausgewaschen werden und gewünsch- tenfalls getrocknet werden kann. Anschliessend kann man das im ätherischen Extrakt als freie Säure enthaltene Produkt in jedes gewünschte Metallsalz oder Aminsalz überführen, indem man es mit einer geeigneten Base, z. B. mit einem freien Amin, wie Procain, oder mit einer Lösung von Kalium-2-äthyl- hexanoat in trockenem n-Butanol, behandelt. Die dabei gebildeten. Salze sind normalerweise in Lösungsmitteln, wie Ather, unlöslich und können durch blosses Filtrieren abgetrennt werden.

Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung einer ätherischen Lösung einer Verbindung der Formel II besteht darin, dass man eine wässrige Lösung der 6-Amino-penicillansäure und von Natriumbicarbonat herstellt, hierzu das Säurechlorid zugibt und bei Zimmertemperatur, z. B. während 20 bis 60 Minuten, kräftig schüttelt. Anschliessend wird das Gemenge mit Ather extrahiert, um nicht umgesetzte Ausgangsproduktei abzutrennen. Anschliessend wird die Lösung zum pH-Wert 2 angesäuert und die freie Säure der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet, z.

B. über wasserfreiem Natriumsulfat, worauf das Trocknungsmittel entfernt wird und wonach eine trockene ätherische Lösung des Endproduktes zurückbleibt, aus welcher das letztere sich leicht isolieren lässt, vorzugsweise in Form eines in Ather unlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes. Diese Verfahrensweise wird vorzugsweise dann angewenv det, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Test leicht feststellen lässt. Bei dieser Arbeitsweise lässt sich das Saurechlorid ersetzen durch äquimolekulare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids.

Da einige der erfindungsgemäss hergestellten anti biotischen Substanzen verhältnismässig instabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Anderungen unterliegen, die mit einem Verlust an anti biotischer Aktivität verbunden sind, erscheint es vorteilhaft, derartige Reaktionsbedingungen einzuhalten, bei welchen die antibiotisch aktiven Substanzen keine Zersetzung erleiden. Die effektiv ausgewählten Arbeitsbedingungen hängen in weitem Ausmass von der Reaktionsbereitschaft der verwendeten chemischen Reagenzien ab.

In den meisten Fällen ist es erforderlich, einen Kompromiss zu schliessen zwischen der Anwendung milder Reaktionsbedingungen während einer längeren Reaktionsdauer oder schärferen Reaktionsbedingungen während kürzerer Reaktionszeit mit der Möglichkeit einer Zersetzung eines Anteils der antibiotischen Substanzen.

Die bei der Herstellung der Penicilline einzuhaltenden Temperaturen sollten im allgemeinen 30 C nicht überschreiten. In manchen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Da die Anwendung stark saurer oder alkalischer Reaktionsbedingungen beim erfindungsgemässen Verfahren vermieden werden sollte, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Reaktionen im pH-Bereich zwischen 6 und 9 durchzuführen, was in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbicarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden kann.

Ausser der Anwendung von wässrigen Reaktionsmedien beim erfindungsgemässen Verfahren, ein schliesslich filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösungen von roher 6-Amino-penicillan- säure, können auch organische Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methylisobutylketon und Dioxan. Häufig erweist es sich als be sonders vorteilhaft, eine wässrige Lösung eines Salzes der 6-Amino-penicillansäure zu einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, welches vorteilhafterweise mit Wasser mischbar ist, wie z. B. Aceton oder Dimethylformamid, hinzuzufügen. Kräftiges Rühren ist dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase gegenwärtig ist, z.

B. eine feste und eine flüssige oder zwei flüssige Phasen.

Nach Durchführung der eigentlichen Herstel- lungsreaktion können die Produkte gegebenenfalls nach bekannten Arbeitsweisen aufgearbeitet werden, wie sie für Benzylpenicillin und Phenoxymethyl- penicillin zur Anwendung gelangen. So kann das Endprodukt z. B. mit Diäthyläther oder mit n-Butanol bei saurem pH-Wert extrahiert und anschlie ssend durch Lyophilisation oder durch Überführung in ein lösungsmittelunlösliches Salz abgeschieden werden. Letzteres kann z. B. durch Neutralisation mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol geschehen. Das Endprodukt kann weiterhin aus wässriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt werden, oder daraus direkt durch Lyophilisation vorzugsweise in Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes abgetrennt werden.

Sofern das, Triäthylaminsalz gebildet wurde, kann letzteres in die freie Säure und hiernach in ein anderes Salz übergeführt werden, mit Arbeitsweisen, wie sie für Benzylpenicillin und andere Penicilline bekannt sind.

Zu diesem Zweck kann man z. B. eine Triäthylamin- verbindung in Wasser mit Natriumhydroxyd in das Natriumsalz überführen, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, z. B. mit Toluol, entfernt werden kann. Anschliessende Behandlung des Natriumsalzea mit starken wässrigen Säuren führt es in die freie Säure über, welche in andere Aminsalze, z. B. mit Procain oder durch Reaktion mit einer Aminobase, übergeführt werden können. Derart hergestellte Salze können durch Lyophilisation isoliert werden oder, sofern sie unlöslich sind, abfiltriert werden. Eine Arbeitsweise zur Isolierung des derart hergestellten kristallinen Kaliumsalzes besteht darin, dal3 man das Produkt aus saurer, wässriger Lösung (z.

B. beim pH-Wert 2) mit Diäthyläther extrahiert, den Ather- extrakt trocknet und hiernach mindestens ein Aquivalent einer konzentrierten Lösung von Kalium-2 äthylhexanoat in trockenem Butanol hinzufügt. Dabei fällt das Kaliumsalz aus, üblicherweise in kristalliner Form, und kann durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt werden.

Beispiel 1
Eine Lösung von 212 mg DL-a-Acetoxy-phenyl- acetylchlorid in 3, 4 ml trockenem Aceton wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 216 mg 6-Amino penicillansäure in 8, 4 ml 3 % igem, wässrigem Natriumbicarbonat und 5 ml Aceton hinzugefügt. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgemenge bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und hiernach mit 3 Portionen von insgesamt 45 ml Ather extrahiert, wobei lediglich die wässrige Phase zurückbehalten wurde. Diese wässrige Lösung wurde anschliessend mit 2 ml Butanol überschichtet und ihr pH-Wert durch Zugabe von n Salzsäure auf 2 eingestellt.

Nach der Schichtentrennung wurde die wässrige Phase mit 2 Portionen von je 1, 5 ml Butanol extrahiert, wobei jedesmal der pH-Wert auf 2 eingestellt wurde. Die vereinigten Butanolextrakte, welche in diesem Stadium das Produkt in Form der freien Säure enthielten, wurden mit Wasser gewa schen und hiemach mit 7 ml Wasser geschüttelt, welchem genügend 3% ige Natriumbicarbonatlösung zu- gegeben worden war, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 7 zu bringen. Die Butanol10sung wurde weiter extrahiert mit 2 Portionen von je 4 ml Wasser, wobei zu jeder derselben ebenfalls genügend Bicar bonatlösung hinzugegeben worden war, um den pH Wert der wässrigen Phase auf 7 zu halten.

Die ver einigten wässrigen Extrakte wurden mit Ather gewaschen und hiernach bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur eingedampft, wobei das rohe Natriumsalz des a-Acetoxy-benzylpenicillins zurückblieb, das nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator in Form einer hellgelben festen Substanz im Gewicht von 237 mg erhalten wurde. Im manometrischen Test erwies es sich als zu 77 rein.

Es inhibierte Staph. aureus bei 0, 12 mcg/ml. Seine Stabilität gegenüber Säuren wurde nachgewiesen durch den Umstand, dal3 92% der Penicillinaktivität unverändert erhalten blieben, nachdem eine Lösung der Substanz beim pH-Wert 2 während einer Stunde bei 35 C gehal ten worden war.

Auf chromatographischem Wege wurde nachgewiesen, dass in Gegenwart homogenisierter Leber die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung enzymatisch zum entsprechenden a-Hydroxy-benzylpeni- cillin hydrolysiert wurde.

Beispiel 2
Eine Lösung von 4, 0 g L (+)-a-Acetoxy-phenylacetylchlorid in 50 ml Aceton wurde tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 4, 1 g 6-Amino-penicillan- säure in 57 ml normalem wässrigem Natriumbicarbonat, 43 ml Wasser und 100 ml Aceton zugegeben.

Das Rühren wude bei Zimmertemperatur während weiterer 21/o Stunden fortgesetzt und hierauf das Aceton rasch bei Zimmertemperatur im Vakuum abgetrieben. Die verbleibende Lösung wurde mit 100 ml Äther geschüttelt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von n Salzsäure auf 2, 0 eingestellt worden war. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit so viel n Natriumbicarbonatlösung extrahiert, dass ihr pH-Wert auf 8, 0 gebracht werden konnte (27 ml). Anschliessend wurde der wässrige Extrakt bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft und die verbliebene gelblichweisse feste Substanz im Vakuum getrocknet. Das derart erhaltene Natriumsalz des L (+)-a-Acetoxy-benzylpenicillins wog 6, 8 g (87/9.

Im manometrischen Test gegentiber Penicillinase erwies sich das Produkt als zu 59 % rein. Es inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 0, 25 mcg, ml.

Beispiel 3
Die Verfahrensweise des Beispiels 2 wurde nachgearbeitet, mit Ausnahme davon, dal3 D (-)-a-Acetoxy-phenyl-acetylchlorid anstelle des L (+)-Isomeren verwendet wurde. Die Ausbeute am Penicillin, erhalten in Form eines gelbweissen Pulvers, betrug 7, 7 g (98 %). Im manometrischen Test gegenüber Penicillinase erwies sich die Reinheit zu 66%. Es inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 0, 12 mcg/ml.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten D (-)und L (+)-a-Acetoxy-phenyl-acetylchloride wurden erhalten nach der Methode von Berlingozzi, Adembri und Bucci (Gazz. 1954, 84 [I], 588).

Beispiel 4
4, 0g DL-Acetylmandelylchlorid in 50ml Aceton wurden unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 4, 1 g 6-Amino-penicillansäure in 57 ml normalem wässrigem Natriumbicarbonat, 43 ml Wasser und 100 ml Aceton hinzugefügt. Nach zweistündigem Rühren wurde das Aceton aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur abgetrieben. Der verbliebene Rückstand wurde mit 150 ml Äther geschüttelt, wobei eine genügende Menge n Salzsäure zugefügt worden war, um einen pH-Wert von 2 zu erzielen. Der Atherextrakt wurde hiernach mit 23 ml normalem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, eine Menge, die gen gte, um den pH-Wert der wÏ¯rigen Phase auf 7,5 bis 8 einzustellen.

Die wÏ¯rige L¯sung wurde anschliessend bei Zimmertemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei das Natriumsalz des DL a-Acetoxy-benzylpenicillins in einer Ausbeute von 92 % zurückblieb. Seine Reinheit betrug im Vergleich zu einem Standard aus Benzylpenicillin 97 S ;.

In gleicher Weise wurde, ausgehend vom D (-)und L (+)-Acetylmandelylchlorid, das Natriumsalz des D (-)-a-Acetoxy-benzylpenicillins in einer Ausbeute von 98 % sowie das Natriumsalz des L (+)-a Acetoxy-benzylpenicillins in einer Ausbeute von 87% erhalten, wobei die Reinheit dieser Produkte 81 % bzw. 91 % im Vergleich zu einem Benzylpenicillin Standard betrugen.

Beispiel S
Durch Umsetzung von 4, 65 g Acetyl-p-chlormandelylchlorid mit 4, 1 g 6-Amino-penicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurde das Natriumsalz des a-Acetoxy-p-chlor-benzylpenicillins in einer Ausbeute von 85% als farbloses Pulver erhalten. Seine Reinheit erwies sich im chemischen Test gegenüber Benzylpenicillin zu 83 %.

Acetyl-p-chlor-mandelylchlorid wurde erhalten durch Behandeln von 5, 1 g p-Chlor-mandelsäure mit 5, 5 ml Acetylchlorid während einer Stunde auf einem Wasserbad und anschliessendes Erwärmen des Produktes mit 5 ml Thionylchlorid während weiterer vier Stunden auf dem Wasserbad. Flüchtige Verunreinigungen wurden aus dem Reaktionsgemenge abgetrennt durch wiederholte Zugabe von Benzol und Verdampfen unter vermindertem Druck (1 mm auf dem Wasserbad), wonach das Säurechlorid in theoretischer Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 6
Durch Umsetzung von 4, 85 g Acetyl-p-nitro mandelylchlorid mit 4, 1 g 6-Amino-penicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurde in 95 o iger Ausbeute das Natriumsalz von a-Acetoxy p-nitro-benzylpenicillin in Form eines hellgelben Pulvers erhalten. Seine Reinheit betrug 67%, nachgewiesen vermittels chemischem Test gegenüber einem Standard aus Benzylpenicillin.

5, 0 g des Natriumsalzes des a-Acetoxy-p-nitro benzylpenicillins in 180 ml Wasser wurden bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines zuvor mit Wasserstoff beladenen Katalysators von 5 % Palla- dium auf Magnesiumcarbonat (7, 0 g) während einer Stunde bei Zimmertemperatur hydriert. Die Lösung wurde anschliessend filtriert und bei Zimmertemperatur im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf das Salz des a-Acetoxy-p-amino-benzylpenicillins in 94 % iger Ausbeute in Form eines hellgelben Pulvers erhalten wurde. Seine Reinheit erwies sich im Test gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard zu 29%.

Beispiel 7
Durch Umsetzung von 4, 3 g Propionyl-mandelyl- chlorid mit 4, 1 g 6-Amino-penicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurde das Natriumsalz des a-Propionoxy-benzylpenicillins als hellgelbe feste Substanz in einer Ausbeute von 84 % erhalten. Seine Reinheit erwies sich im Test gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard zu 71 %.

Das hierbei verwendete Propionylmandelylchlorid wurde erhalten durch Behandlung von 5 g Mandelsäure mit 8 ml Propionylchlorid während einer halben Stunde auf dem Wasserbad. Anschliessend wurde der tXberschuss an Propionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 16 ml Thionylchlorid während 4 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Flüchtige Verunreinigun- gen wurden hierbei entfernt durch wiederholte Zugabe von Benzol und Eindampfen unter vermindertem Druck (1 mm) auf dem Wasserbad, wonach das Säurechlorid in theoretischer Ausbeute verblieb.

Beispiel 8
Durch Umsetzung von 4, 8 g Dichloracetylman delylchlorid mit 4, 1 g 6-Amino-penicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurde in 80% iger Ausbeute das a-Dichloracetoxy-benzylpenicillin als hellgelbe feste Substanz erhalten. Seine Reinheit betrug 87%, bestimmt im Test gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard.

Das hierbei verwendete Dichloracetylmandelylchlorid wurde erhalten durch Erwärmen von 6 g Dichloracetylmandelsäure mit 15 ml Thionylchlorid während 21/2 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abtreiben des überschüssigenThionylchlorids beiAtmosphärendruck wurde das verbliebene 01 bei 110 / 0, 07 ml destilliert. Das. Destillat verfestigte sich unter Bildung weisser Kristalle des Säurechlorids (5, 1 g, 80%). Smp. 48-50 .

Analyse : gefunden : C 42, 8 H 2, 7 Cl 37, 9% berechnet fiir ClOH7C'303 :
C 42, 6 H 2, 5 Cl 37, 8%
Die hiervor verwendete Dichloracetylmandelsäure wurde erhalten durch Erhitzen von 20 g Mandel saure. mit 38, 7 ml Dichloracetylchlorid auf 70 bis 75 während einer Stunde. Der Überschuss an Di chloracetylchlorid wurde bei der genannten Temperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus der verbliebenen Flüssigkeit kristallisierte unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff/Petroläther die Säure mit einer Ausbeute von 83 % als weisse, feste Substanz mit einem Smp. von 125 bis 125, 5 aus.

Analyse : gefunden : C 45, 7 H 3, 5 Cl 26, 9 % berechnet für : CtoHsCl2 4
C 45, 6 H 3, 0 Cl 27, 0%
Beispiel 9 4, 4 g Trimethylacetylmandelsäure wurden am Rückfluss mit 1, 5 ml Thionylchlorid in 20 ml Benzol während 3 Stunden erwärmt, wonach die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft wurde und das Trimethylacetylmandelylchlorid hinterliess. Das letztere wurde in 50 ml Aceton gelöst und nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 mit 4, 1 g 6-Aminopenicillansäure umgesetzt. Erhalten wurde das Natriumsalz des a-Trimethylacetoxy-benzylpenicillins in Form einer weissen, festen Substanz in einer Ausbeute von 96%.

Seine Reinheit im Test gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard erwies sich zu 72 %.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel EMI5.1 sowie deren nichttoxischer Salze, wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkanoyl-oder Alkoxygruppen bedeuten, und R4 eine gegebenenfalls Chloratome tragende Alkanoyloxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-penicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einer Verbindung der Formel EMI5.2 worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Acylierungsmittel ausgeht, worin R4 einer der Reste-OCOCHs, -OCOC2Hs,-OCOCHC12 oder EMI6.1 ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein entsprechendes Säurechlorid verwendet, das in wässriger Lösung direkt mit der 6-Amino-penicillansäure umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Gemisch aus einer Säure der Formel EMI6.2 mit einem Alkylester der Chlorkohlensäure und einem tertiären Amin in einem inerten, wasserfreien, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino-penicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit DL-a-Acetoxy-phenyl- acetylchlorid zum DL-a-Acetoxy-benzylpenicillin umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino-penicillansäure mit L (+)-a-Acetoxy-phenylacetylchlorid zum L (+)-u- Acetoxy-benzylpenicillin umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 6-Amino-penicillansäure mit L (-)a-Acetoxy-phenylacetylchlorid zum L (-)-a-Acetoxy benzylpenicillin umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Penicilline in deren nichttoxische Säuresalze überführt.