Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen und ihren Salzen der Formel I,
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worin RI Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R und R, niedere Alkylgruppen oder Rz zusammen mit entweder Ri oder R3 einen höchstens 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylen- rest, wobei der aus R2 und R3 gebildete Alkylenrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann,
und Z die Gruppierung-CH=CH-oder-CHp CHr bedeuten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen basischen Verbindungen der Formel I, indem man ein Dibenzocycloheptan-5-on der Formel II,
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mit Säureamiden respektive Lactamen der Formel III
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umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel IV
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zu Verbindungen der Formel V
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reduziert und aus diesen anschliessend Wasser abspaltet.
Als Ausgangsprodukte der Formel III kommen beispielsweise Dialkylamide, Piperidide, Pyrrolidide, Piperazide und Morpholide niederer aliphatischer Carbonsäuren in Betracht. Solche Verbindungen sind z. B. das Dimethylamid, Diäthylamid, das Piperidid, das Pyrrolidid, das N-Methyl-, N-Athyl-oder N-Iso propyl-piperazid, oder das Morpholid der Essigsäure oder der Propionsäure.
Ferner können als Ausgangssubstanzen der For mel III auch N-alkylierte Lactame, wie beispiels weise
N-Methyl-pyrrolidon- (2), N-Athyl-pyrrolidon- (2), N-Isopropyl-pyrrolidon- (2) oder
N-MethyI-caprolactam, verwendet werden.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt :
Man versetzt die Suspension eines Alkaliamids, z. B. Natrium-oder Kaliumamid, in flüssigem Ammoniak mit einer in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel III, beispielsweise mit der Lösung von N, N-Dimethylacetamid, Acetylmorpholin, Acetylpyrrolidin, N-Methyl-pyrro- lido-(2) oder N-Methyl-E-caprolactam in Tetrahydrofuran und anschliessend mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten Dibenzocycloheptan-5-on Derivat der Formel II. Zur Vervollständigung der Reaktion hält man das Gemisch noch etwa 1-2 Stunden bei der Siedetemperatur des Ammoniaks und giesst es anschliessend in die Lösung von Ammo niumchlorid in flüssigem Ammoniak.
Die Verbindung der Formel IV wird darauf nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Anschliessend zersetzt man den Reaktionskomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die anorganischen Verbindungen ab und isoliert das Reduktionsprodukt der Formel V aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es kann durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls in Salze übergeführt werden.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der gegebenenfalls in Eisessig gelösten Verbindung mit starken Säuren, wie z. B. konz. Salzsaure, oder mit Essigsäureanhydrid. Das Endprodukt der Formel I wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsaure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure usw.
Die neuen Verbindungen der Formel V und die daraus durch Wasserabspaltung entstandenen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharma kodynamische Eigenschaften. Einige der Verfahrensprodukte zeichnen sich insbesondere durch eine starke histaminhemmende Wirkung aus, wobei besonders zu beachten ist, dass bei Anwendung dieser neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im Mund oder Müdigkeit, auftreten. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden.
Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben, in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 5-(2'-Dimethylaminoäthyliden)- dibenzo [a, e] cycloheptatrien a) 15-Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl (5)}-essigsäuredimethylamid.
Die Suspension von 4 g Natriumamid in 20 cm : l N, N-Dimethyl-acetamid wird bei 10 portionenweise mit 10, 3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on (Smp.
89-90 ) versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 100 cm-3 Wasser und rührt noch einige Zeit, wo- bei die ausgeschiedene Substanz fest wird. Man filtriert ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und kristallisiert aus Athanol um. {5-Hydroxy-dibenzo- La, e] cycloheptatrienyl- (5) t-essigsäuredimethylamid schmilzt bei 156-158 . b) 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)- dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 12, 2 g {5-Hydroxy-dibenzo [a, e]- cycloheptatrienyl- (5)}-essigsäuredimethylamid in 50 cm : 3 abs. Tetrahydrofuran lässt man bei 5 wäh- rend 30 Minuten zu einer Lösung von 2, 14 g Li thiumaluminiumhydrid in 40 cm j Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt darauf 2 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen., bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende O1 in Athanol gelöst und die Lösung mit ätheri- schem Chlorwasserstoff kongosauer gestellt.
Das ausgefallene 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo- [a, e] cycloheptatrien-hydrochlorid wird abfiltriert und zur Re, inigung in Methanol gelöst und mit Äther gefällt. Es schmilzt unter Aufschäumen bei 245 . c) 5-(2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo- [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 9, 9 g 5-Hydroxy-5-(2'-dimethyl- aminoäthyl)-dibenzo [a, e] cyqlbheptatrien-hydrochlorid in 100 cm3 Eisessig und 40 cm3 konz. Salzsäure wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft, der R ckstand in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und mit Ather extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Athers wird das zurückbleibende 01 in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäure versetzt. Nach Eiii- dampfen der Lösung im Vakuum löst man den Rückstand in Aceton, woraus 5- (2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien-hydrochlorid kristallisiert. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 209-211¯ (Zers.).
Beispiel 2 5- [l'-Methyl-pyrroMdylidenr (30]- dibenzo [a, e] cycloheptatrien a) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
4, 8 g fein zerriebenes Natriumamid werden unter R hren in 25 cm3 N-Methyl-pyrrolidon-(2) gelöst und die Lösung bei 0-10 langsam mit 8, 24 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on (Smp. 89-90¯) versetzt. Nach 2stündigem R hren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 500 cm Wasser, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet ihn im Exsikkator. Nach zweimaligem Umkristal lisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 149 bis 151 . b) 5-Hydroxy- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3')]- dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Suspension von 1, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird bei 5 unter gutem R hren mit 7, 7 g fein zerriebenem 5-Hydroxy-5- thyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]- dibenzo [a, e] cycloheptatrien versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend l Stunde unter Rückfluss.
Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt. Dieser wird sodann ab abfiltriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand aus Athanol umkristallisiert.
5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')] dibenzo [a, e] cycloheptatrien schmilzt bei 147-148 .
Das Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Athanol bei 266-268 (Zers.). c) 5-[1'-Methyl-pyrrolidyliden-(3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 7 g 5-Hydroxy-5- [1'-methyl- pyrrolidyl- (3') ]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien in 30 cm3 Eisessig wird unter Kühlen mit Chlorwasserstoff ge sätt, igt. Man versetzt darauf mit 6, 8 cm3 Acetanhydrid und erwärmt 4 Stunden auf 90-100 . Die Lösung wird sodann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung unter Kühlen mit Kalilauge alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei das 5- [l'-Methyl,-pyrrolidyliden- (3]-dibenzo- [a, e] cycloheptatrien vom Smp. 102-104 erhalten wird.
Das saure Fumarat schmilzt nach Kristallisation aus Athanol bei 171-176 (Zers.).
Beispiel 3 5- (2'-MorphoIinoäthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien a) {5- Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl (5)}-essigsäuremorpholid.
Die Suspension von 4 g Natriumamid in 20 cm3 Acetylmorpholin wird bei 5-10 portionenweise mit 10, 3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on (Smp. 89 bis 90 ) versetzt. Nach Zusatz von 20 cm3 abs.
Tetrahydrofuran rührt man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wird darauf in 500 cm3 Wasser gegossen und noch einige Zeit weitergerührt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton um kristaüiaiert. Smp. 169-170 . b) 5-Hydroxy-5-(2'-morpholinoäthyl)-dibenzo- [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 2, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm abs. Tetrahydrofuran wird bei 5-10 portionenweise mit 12, 6 g {5-Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)}-essigsäuremorpholid versetzt.
Nach einstündigem R hren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 30 Minuten unter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallilsiert. Smp. 154-156 . c) 5-(2'-Morpholino-äthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die L¯sung von 9 g 5-Hydroxy-5-(2t-morpho- linoäthyl)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien in 90 cm3 konz. Salzsäure wird'1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschliessend im Va kuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf, behandelt die Lösung mit aktivierter Tierkohle und engt ein, worauf das 5- (2'-Morpholino-äthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien-hydrochlorid kristallisiert. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 202-204 unter Zersetzung.
Beispiel 4 5- [1'-Methyl-hexahydroazepinyliden- (3')]- dibenzo [a, e] cycloheptatrien a) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydro- azepinyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
2, 3 g Natrium werden in 100 cm3 flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Eisennitrat gelöst. Zu dieser Natriumamidlösung lässt man eine Lösung von 7 g N-Methyl-e-caprolactam in 5 cm Tetrahydrofuran und nach 10 Minuten die Lösung von 10, 3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on in 25 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Die Reaktionslösung wird sodann 1 Stunde bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gerührt und darauf in eine Lösung von 5, 5 g Ammoniumchlorid on 100 cm3 flüs- sigem Ammoniak gegossen. Nach Verdampfen des Ammoniaks versetzt man den Rückstand mit Wasser, filtriert die ungelöste Substanz ab und kristallisiert sie zweimal aus Aceton.
Smp. 220-221 . b) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-hexahydroazepinyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 2, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird bei 5-10 portionenweise mit 13, 1 g 5-Hydroxy-5- [l'-methyl-2'-oxo-hexahydro- azepinyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt darauf noch 1 Stunde unter Rückfluss. Dann lässt man unter guter Kühlung langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden dann im Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff, dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 154-155 . c) 5- [I'-Methyl-hexahydroazepinyliden- (3')]- dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 7 g 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-hexahydroazepinyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien in 70 cm3 konz. Salzsäure wird 1 Stunde unter Rück- fluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschliessend im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert die wässrige Lösung nach Alkalischmachen mit Äther. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt wird eingedampft, das zurückbleibende 01 in Methanol gelöst, die Lösung mit wässriger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5, 5 gestellt und eingedampft. Das 5- [l'-Methyl-hexahydroazepinyliden- (3')]- dibenzo [a, e] cycloheptatrien-hydrobromid wird zweimal aus Athanol umkristallisiert. Smp. 208 bis 210 (Zers.).
Beispiel S 5- (2'-Pyrrolidinoäthyliden-dibenzo [a, e] cycloheptatrien a) {5-Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl (5)}-essigsäurepyrrolidid.
25 cm3 Acetylpyrrolidin werden vorsichtig mit 4 g pulverisiertem Natriumamid versetzt, wobei Ammoniak entweicht. Dann werden bei 0-5'hunter gutem Rühren 10, 3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien5-on eingetragen. Nach Zusatz von 20 cm3 Tetrahydrofuran rührt man bei einer Temperatur von 10 , wobei nach 15-20 Minuten die zuerst schwach rot gefärbte Reaktionslösung stark violett wird. Man giesst die. L¯sung sodann sofort in 500 cm3 Wasser, neutralisiert mit Eisessig und filtriert nach einiger Zeit den Niederschlag ab. Die getrocknete Verbindung wird aus Aceton umkristallisiert. Smp. 138 bis 140 . b) 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidimoäthyl)- dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 cm3 Tetrahydrofuran wird bei 5-10 portionen- weise mit 8, 5 g {5'-Hydroxy-dibenzo [a, e] cyclohepta trienyl- (5)}-essigsäurepyrrolidid versetzt. Nach einstündigem R hren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 1 Stunde unter Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung lässt man langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt.
Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Smp. 153-155 . c) 542'-Pyrrolidino-äthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
3, 6 g 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo- [a, e] cycloheptatrien werden mit 35 cm3 Eisessig, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschlie ssend im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton, das 10 % Wasser enthält, gelöst, und mit feuchtem Ather versetzt, worauf das 5- (2'-Pyrrolidino-äthyliden)-dibenzo [a, e]- cycloheptatrien-hydrochlorid mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert. Die Verbindung wird umkristallisiert, indem man sie in Aceton, das 10% Wasser enthält, löst und mit feuchtem Äther versetzt. Smp. 108-120 unter Abgabe von Kristallwasser.
Beispiel 6 5- (l'-Dimeth, ylamino-isopropyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien a) a-{5-Hydroxy-5-dibenzo [a, e] cyclohepta trienyl- (5)}-propionsäure-dimethylamid.
2, 3 g Natrium werden in 100 cm3 flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Eisennitrat gelöst. Zu dieser Natriumamidlösung lässt man zuerst die Lösung von 5, 5 g Propionsäure-dimethyl- amid in 5 cm3 Tetrahydrofuran und nach 10 Minuten die Lösung von 10, 3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien5-on in 25 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Die Reaktionslösung wird sodann 1 Stunde bei der Siede- temperatur des Ammoniaks gerührt und darauf mit 5, 5 g Ammoniumchlorid versetzt. Nach Verdampfen des Ammoniaks verrührt man den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert die Verbindung aus Aceton. Smp. 198-200 (Zers.). b) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl)- dibenzo [a, e] cycloheptatrien.
Die Lösung von 1, 95 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm3 Tetrahydrofuran wird bei etwa 5 portionenweise mit 10, 5 g a-{Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)}- propionsäure-dimethylamid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 1 Stunde unter Rück- fluss. Zu der abgekühlten Lösung lässt man langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der langsam kristallisierende Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 95-96 . c) 5-(Mmethylaminorisopropyliden)-dibenzo- [a, e] cycloheptatrien.
6 g 5-Hydroxy-5- (l'-dimethylamino-isopropyl)- dibenzo [a, e] cycloheptatrien werden mit 60 cm3 konz.
Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung im Vakuum ein und löst den Rückstand in Wasser. Die alkalisch gestellte Lösung wird darauf mit Ather extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand in Athanol gelöst. Die äthanolische Lösung wird darauf mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, und die Verbindung durch kurzes Erwärmen in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisiert das saure Fumarat des 5-(Dimethylamino-isopropyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatriens sofort aus. Das saure Fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol bei 186-188 (Zers.).
Beispiel 7 5-(2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien a) {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dienyl- (5)}-essigsäuredimethylamid.
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 100 cm3 flüssigem Ammoniak lässt man zuerst die Lösung von 5, 2 g N, N-Dimethylacetamid in 5 cm3 Tetrahydrofuran und darauf die Lösung von 10, 4 g Dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien-5-on (Smp. 34-35 ) in 20 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen.
Man rührt anschlie¯end 1 Stunde bei der Siedetemperatur des Ammoniaks, giesst das Reaktionsgemisch darauf in eine Lösung von 5, 5 g Ammoniumchlorid in 100cm3 flüssigemAmmoniak und lässt den Ammo- niak verdampfen. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 Wasser gegossen und die nach einiger Zeit kristallisierende Substanz filtriert. Die gewünschte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol bei 103-104 . b) 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäiyl)- dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien.
In eine Suspension von 2, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran werden bei 0-10 14, 77 g {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dienyl- (5)}-essigsäuredimethylamid eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur und darauf 1 Stunde unter Rückfluss. Darauf lässt man unter guter Kühlung gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 30 cm3 Athanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei das Hydrochlorid des 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo- [a, d] cyclohepta [1, 4] diens sofort kristallisiert. Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol bei 231-232 (Zers.). c) 5-(2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien.
Die Lösung von 6 g 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo- [a, d] cyclohepta [1, 4] dien-hydrochlorid in 60 cm3 konz. Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschlie ssend im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton/Ather, dann aus Isopropanol um. Das Hydrochlorid schmilzt bei 209 bis 211 (Zers.).
Beispiel 8 5- (2'-Morpholinoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien a) {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dienyl- (5)}-essigsäuremorpholid.
In der gleichen Weise, wie im Beispiel 7 a) beschrieben, erhält man aus Dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien-5-on und Acetylmorpholin die gewünschte Verbindung. Smp. 151-152 aus Aceton. b) 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoäthyl)-dibenzo- [a, d] cyclohepta [1, 4] dien.
Analog wie im Beispiel 7 b) beschrieben, erhält man die Verbindung durch Reduktion von {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dienyl- (5) 1-essigsduremorpholid mit Lithiumaluminiumhydrid. Smp. 157-158 aus Aceton. c) 5- (2'-Morpholinoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien.
Man verfährt in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoäthyl)-dibenzo- [a, d] cyclohepta [1, 4] dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 211-213 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Aceton.
Beispiel 9 5- (2'-Pyrrolidinoäthyliden-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien a) 5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dienyl- (5)}-essigsäurepyrrolidid.
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 Acetylpyrrolidin lässt man bei 5 die Lösung von 10, 4 g Dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien-5-on (Smp. 34-35 ) in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 20 Minuten bei 10 , giesst das Reaktionsgemisch anschliessend in 200 cm3 Wasser und nimmt die ausgefallene Substanz in Ather auf. Die ätherische Lösung wird nach dreimaligem Ausschütteln mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird sodann mit Hexan verrieben, wobei die Verbindung kristallisiert.
Smp. 97-98 aus Isopropanol. b) 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidinoäthyl)- dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien.
Analog wie im Beispiel 7b) beschrieben, erhält man die Verbindung durch Reduktion von {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dienyl (5)}-essigsäurepyrrolidid mit Lithiumaluminiumhydrid. Smp. 147-148 aus Aceton. c) 5-(2B-Pyrrolidinoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo- [a, d] cyclohepta [1, 4] dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 193 bis 195 (Zers.).
Beispiel 10 5- [I'-Methyl-pyrrolidyliden- (3')] dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 N-Methyl-pyrrolidon- (2) lässt man bei 5 die Lösung von 10, 4 g Dibenzo [a, d]cyclohepta [1, 4] dien-5-on in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 20 Minuten bei 10 und giesst dann das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Wasser. Die nach längerem Rühren kristallisierende Substanz wird filtriert und aus Athanol und Essigsäureäthyl- ester umkristallisiert.
Man erhält eine Molekülverbin- dung, die aus 2 Mol 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl- (3')]- dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien und 1 Mol Dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien-5-on besteht und bei 113-114 schmilzt.
6, 3 g dieser Verbindung werden bei 5 in eine Suspension von 1, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt darauf 1 Stunde unter Rückfluss, kühlt ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und dreimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Smp. 148-149 .
Man verfährt in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man das erhaltene 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3')]- dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 274-276 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol.