CH403768A - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von neuen     Iminodibenzylderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen    Ver  bindungen mit     wertvollen    pharmakologischen Eigen  schaften.  



  In einem     Benzolring    durch einen     Alkylsulfonyl-          rest        substituierte        Iminodibenzylderivate    sind     bisher     nicht bekannt geworden.

   Es wurde nun     gefunden,          dass    solche Verbindungen der Formel I,  
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    in der R einen     Methyl-    oder einen     Äthylrest,     Z einen     geradkettigen    oder     verzweigtem        Al-          kylenrest        mit    2-4     Kohlenstoffatomen,    und  Am eine niedere     Dialkylaminogruppe     bedeuten,

       wobei    auch ein     Alkylrest    von Am direkt  mit dem     Alkylenrest    Z oder beide     Alkylreste    einer       Dialkylaminogruppe    Am unter sich direkt oder über  ein Sauerstoffatom, eine niedere     Alkylimino-,        Hy-          droxyalkylimino-    oder     Alkanoyloxyalkyliminogruppe     verbunden sein können, sowie deren Salze     mit    an  organischen oder organischen Säuren, wertvolle     phar-          makologische    Eigenschaften, insbesondere antialler  gische,

       antiemetische    und sedative Wirksamkeit be  sitzen, sowie auch die     Wirkung        anderer    Arzneistoffe,  insbesondere von     Narkotica,    potenzieren.  



  In den Verbindungen der Formel I ist Z beispiels  weise ein Äthylen-,     Propylen-,        Trimethylen-,        1-Me-          thyl-trimethylen-,        2-Methyl-trimethylen-    oder ein     Te-          tramethylenrest    und Am z.

   B. ein     Dimethylamino-,          Methyl-äthylamino-,        Diäthylamino-,    Methyl-n-propyl-         amino-,        Methyl-isopropylamino-,        Di-n-butylamino-,          Di-isobutylamino-,        1-Pyrrolidinyl-,        Piperidino-,        Hexa-          methylenimino-,        Morpholino-,        4-Methyl-l-piperazi-          nyl-,        4-Iso@propyl-1        piperazinyl-,        4-(ss-Hydroxyäthyl)

  -          1-piperazinyl-,    4-(ss     Acetoxyäthyl)-1-piperazmyl-    oder       4-ss-Hydroxy-propyl-l-piperazinyl-rest.    Ferner     kann     Am     zusammen    mit Z z. B. den     ss-(1-Methyl-2-pyrro-          lidinyl)-äthyl-,        1-Methyl-3-pyrrolidinylmethyl-,    ss-(1  Methyl-piperidyl)-äthyl-,     1-Methyl-3-piperidylmethyl-          oder        1-Methyl-4-piperidylrest    bedeuten.  



       Erfindungsgemäss    werden die neuen Verbindun  gen der Formel I     erhalten,    indem man eine Verbin  dung der Formel     II,     
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    in Gegenwart eines     basischen        Kondensationsmittels          mit    einem reaktionsfähigen Ester eines     Aminoalko-          hols    der Formel     III,          HO-Z-Am        (III)     umsetzt.  



  Als     Kondensationsmittel    eignen sich insbesondere       Natriumamid,        Lithiumamid,        Kaliumamid,    Natrium  oder     Kalium,        Butyllithium,        Phenyllithium    oder     Li-          thiumhydrid.    Die Umsetzung kann in An- oder Ab  wesenheit     eines        inerten    organischen     Lösungsmittels,     wovon als Beispiele Benzol,     Toluol    und     Xylole    ge  nannt seien, durchgeführt werden.  



       Ausgangsstoffe    der Formel Il sind das     3-Methyl-          sulfonyl-    und das     3-Äthylsulfonyl-iminodibenzyl,    wel-      ehe z. B. ausgehend von     3-Anüno-5-acetyl-imino-          dibenzyl    erhalten     werden    können, indem man dieses  in das     entsprechende        Diazoniumsulfat    überführt und  letzteres in     schwefelsaurer    Lösung nach Zusatz von       Kupferpulver    mit Schwefeldioxyd behandelt,

   die     er-          haltene        5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure    in ihr       Natriumsalz    überführt, diese mit einem geeigneten       Methyl-    oder     Äthylhalogenid    umsetzt und     schliess-          lich    den     Acetylrest    durch Hydrolyse, z. B. mittels       äthanolischer    oder     methanolischer        Kaliumhydroxyd-          lösung,    abspaltet.  



  Als     reaktionsfähige        Ester    von     Aminoalkoholen     der Formel     III    können insbesondere die     Halogenide     in Frage     kommen,    im     einzelnen    seien genannt:

         f:-Dimethylamino-äthylehlorid,          '>-Diäthylamino-äthylchlorid,          P-Methyläthylamino-äthylchlorid,          ss-Dimethylamino-propylchlorid,          ss-Dimethylamino-isopropylchlorid,          y-Dimethylamino-propylchlorid,     y     Dimethylamino-butylehlorid,          a-Dimethylamino-butylchlorid,          y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid,          a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid,          ss-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid,          ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,

            ss-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid,          P-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid,          ss-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid,          ss-Piperidino-äthylclilorid,          -(1-Pyrrolidinyl)-propylchlorid,          y-Piperidino-propylchlorid,          ss-Morpholino-äthylchlorid,          y-Morpholino-propylchlorid,          ss-(4-Methyl-l-piperazinyl)-äthylchlorid,          y-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid,          ss-[4-(ss-Acetaxy-äthyl)-1-piperazinyll-äthyl-          chlorid,

            y-[4-(ss-Acetoxy-äthyl)-1        piperazinyl]-propyl-          chlorid,          ss-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-äthylchlorid,          ss-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthylchlorid    und       (1-Methyl-3-piperidyl)-methylchlorid,     sowie die     entsprechenden.        Bromide    und     Jodide.     



  Mit     anorganischen    oder     organischen    Säuren,  wie Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,       Phosphorsäure,        Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,        ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Bern  steinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure,        Äpfelsäure,          Weinsäure,        Citronensäure,        Benzoesäure,

          Salicylsäure     und Mandelsäure bilden die     tertiären    Basen Salze,  welche zum Teil     wasserlöslich    sind.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile, die sich zu     Volumteilen    wie g zu cm'  verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  a) 25,2 Teile     3-Amino-5-acetyl-iminodibenzyl     werden in 150     Volumteilen        Wasser    und 30 Volum-    teilen     konz.        Schwefelsäure    gelöst und bei O  unter  Rühren mit 7 Teilen     Natriumnitrit    in 20     Volumteilen     Wasser     diazotiert.    Hierauf wird die Lösung mit  Schwefeldioxyd     unter    Kühlung in einem     EisrKoch-          salzbad    gesättigt.

       Unter    weiterem schwachem Durch  leiten von     Schwefeldioxyd    wird     Kupferpulver    in klei  nen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der       Stickstoffentwicklung    wird die     Sulfinsäure    mit Chlo  roform extrahiert und der     getrocknete    Extrakt ein  geengt. Aus     Aceton-Äther    umkristallisiert,     schmilzt     die     5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure    unter Zer  setzung bei 154 .  



  b) 30,1 Teile     5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure     werden zur Lösung von 2,3 Teilen Natrium in 250       Volumteilen        abs.        Äthanol    gegeben und mit 16 Teilen       Methyljodid    versetzt. Nach     verstündigem    Erhitzen un  ter Rückfluss wird das     Äthanol        abdestilliert.    Der  Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und     mit          wenig    Wasser gewaschen.

   Die getrocknete     Chloro-          formlösung    wird     eingeengt    und     mit        Petroläther        ver-          setzt.    Die abgeschiedenen Kristalle schmelzen bei 153  bis 154  und sind     reines        3-Methylsulfonyl-5-acetyl-          iminodibenzyl.     



  c) 31,5 Teile     3-Methylsulfonyl-5-acetyl-iminodi-          benzyl    werden in 500     Volumteilen        Äthylenglykol,     enthaltend 25 Teile     Kaliumhydroxyd,    durch     16-stün-          diges    Kochen unter Rückfluss     hydrolysiert.    Das Reak  tionsgemisch wird auf Wasser gegossen und die Kri  stalle werden     abgenutscht.    Reines     3-Methylsulfonyl-          inlinodibenzyl    schmilzt, aus Äther     umkristallisiert,    bei  175-176 .  



  d)     27,3Teile3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl    wer  den bei 80  in 800     Volumteilen        abs.        Xylol    gelöst und  mit 20,9 Teilen     3-Dimethylamino-2-methyl-l-propyl-          chlorid-hydrochlorid    versetzt.

   Hierauf werden 8,6  Teile in     Toluol        pulverisiertes        Natriumamid        zugetropft,     und das     Reaktionsgemisch    wird während 17     Stunden     bei 135      gerührt.    Nach dem     Abkühlen        wird    die Base  mit 2-n. Salzsäure     extrahiert,    der Extrakt     alkalisch     gestellt und in Äther aufgenommen. Nach dem Ein  dampfen der     getrockneten    Ätherlösung verbleibt die  Base als ein Öl.

   Aus dieser     Base    wird in üblicher  Weise das Hydrochlorid hergestellt und dieses aus  viel     Methyläthyketon    umkristallisiert. Das. 3-Methyl       sulfonyl-5-[(3-dimethylamino-2-methyl)-propyl]-imi-          no-dibenzyl-hydrochlorid    schmilzt bei<B>229-231'.</B>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodiben- zylderivaten der Formel I EMI0002.0155 in. der R einen Methyl- oder Äthylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Al- kylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Dialkylan-inogruppe bedeutet, wobei auch ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z,

   oder beide Alkylreste der Di- alkylaminogruppe Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkylimino-Hydroxyalkyl- imino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel II EMI0003.0018 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalko- hols der Formel III HO-Z-Am (III) umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet,

   dass man die so erhaltenen Verbindungen der Formel I mit organischen und anorganischen Säu ren in ihre Additionssalze überführt.