CH643829A5 - Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid. Download PDF

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CH643829A5
CH643829A5 CH212880A CH212880A CH643829A5 CH 643829 A5 CH643829 A5 CH 643829A5 CH 212880 A CH212880 A CH 212880A CH 212880 A CH212880 A CH 212880A CH 643829 A5 CH643829 A5 CH 643829A5
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trifluoroethoxy
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CH212880A
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Description

65 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benz-amid (Flecainide) und dessen Salzen aus brom- oder hy-droxysubstituierten Benzolen. Diese Verbindung ist als Arz-
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neimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Die antiarrhythmisch wirksame Verbindung Flecainide und ihre Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 3 900 481 beschrieben. Die Verbindung entspricht der Formel:
cf3ch2o
0 h
1 i c-n-ch.
och2of3
-O
10
CF3CH20
och_cf_
und ^ o b) Zugabe einer Base als Puffer und weitere Chlorierung unter Bildung des a,a,a-Trichloracetophenons viiiis
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dem bekannten Verfahren aus verschiedenen praktischen Gründen überlegen. Es geht von verhältnismässig einfachen billigen Ausgangsmaterialien aus, die einzelnen Verfahrensstufen können sehr leicht durchgeführt werden und das gewünschte Produkt wird in hohen Ausbeuten erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die folgenden Stufen:
1. Umsetzung einer Verbindung der Formel cf3ch2o
20
och2cf3
25 oder c) Umsetzung des substituierten Acetophenons mit Hypochlorit unter Bildung der entsprechenden Benzoesäure in der die Reste X gleich sind und jeweils eine Hydroxy-gruppe oder ein Bromatom bedeuten, mit einem Alkylie-rungsmittel der Formel
CF3CH20-A
in der A die Gruppe -S02CF3 oder ein Alkaliatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel cf3ch2°
och2cf3
40
und cf3ch20
och2cf3
2. Acetylierung dieser Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator unter Bildung eines substituierten Acetophenons der Formel cp3ch2o d) Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid unter Bildung des Säurechlorids cf3ch2°
och2cf,
50
och2cf,
und anschliessend 55 4. Umsetzung des Produktes der Stufe 3 b) oder 3 d) wahlweise mit
2-(Aminomethyl)piperidin
60 unter Bildung des gewünschten Produktes in einer Stufe oder mit
2-(Aminomethyl)pyridfn
3. wahlweise a) Chlorierung des substituierten Acetophenons unter Bildung des entsprechenden a,a-Dichloraceto-phenons der Formel
65 und anschliessende Reduktion unter Bildung des gewünschten Produktes, gegebenenfalls als freie Base.
Das gesamte erfindungsgemässe Verfahren läuft entsprechend dem folgenden Schema ab:
643 829
O
Bei der ersten Verfahrensstufe ist, wenn X OH ist, A günstigerweise -S02CF3 und die Reaktionspartner werden zusammen in einem Lösungsmittel wie Aceton, N,N-Dimethyl-formamid und in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer schwachen Base, wie Alkalicarbonat, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat, erhitzt.
Wenn X Br ist, wird das 1,4-Dibrombenzol I zweckmässig mit dem 2,2,2-Trifluoräthoxid-Ion in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur bis zur Rück-flusstemperatur der Lösung in Gegenwart von Kupfer-I-oder Kupfer-II-Ionen umgesetzt, um das gewünschte Produkt II in guter Ausbeute zu erhalten. Das 2,2,2-TrifIuor-äthoxid-Ion wird erhalten aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung mit einer starken Base wie Natriumhydroxid oder vorzugsweise Natriumhydrid. Geeignete Lösungsmittelgemische umfassen Dimethylsulfoxid, N,N-Di-methylacetamid und vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, jeweils zusammen mit ungefähr 10 bis 50% und vorzugsweise ungefähr 20% 2,2,2-Trifluoräthanol. Die Kupfer-I-Io-nen werden geliefert beispielsweise von einem Kupfer-I-halo-genid wie Kupfer-I-jodid oder Kupfer-I-bromid. Die Kupfer-II-Ionen werden geliefert von beispielsweise Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-sulfat oder Kupfer-II-acetat.
In der Stufe (2) wird das in der Stufe (1) gebildete 1,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzol II durch Umsetzung mit einem Acetylierungsmittel wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinnchlorid, Eisen-III-chlorid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid als 45 Katalysator vorzugsweise unter milden Bedingungen acety-liert. Die Acetylierung wird in der Regel in einem geeigneten nichtreagierenden Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichloräthylen oder 1,2-Dichloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und ähnli-5o chem, durchgeführt. Überraschenderweise führt diese Umsetzung zu hohen Ausbeuten an dem gewünschten Aceto-phenon III.
Die Reaktion der Stufe (3) (a) ist eine einfache Chlorierung des Zwischenproduktes III, im allgemeinen in einem 55 Lösungsmittel wie Äthylacetat, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise in Essigsäure. Diese Reaktion wird bei einer mässigen Temperatur von vorzugsweise 50 bis 60 °C durchgeführt.
Das Produkt IV kann gegebenenfalls isoliert werden oder 60 die Chlorierung kann wie in Stufe (3) (b) durchgeführt werden, um das Zwischenprodukt V zu erhalten durch Zugabe einer Puffersubstanz, z. B. eines Acetats wie Natriumacetat und vorzugsweise leichte Erhöhung der Temperatur z.B. auf 80 bis 100 °C, während die Chlorierung fortgesetzt wird. 65 Die Reaktion der Stufe (3) (c) wird am bequemsten ausgeführt durch Zugabe des Acetophenons III zu einer kalten Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids (wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid), die bis zu einem pH-
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Wert von 7 mit Chlor gesättigt worden ist (zur Bildung des entsprechenden Hypochlorits). Die Reaktion wird mit Vorteil durch Erwärmen des Reaktionsgemisches erleichtert. Man erhält eine sehr hohe Ausbeute an der gewünschten 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure VI.
In Stufe (3) (d) wird die Säure durch Umsetzung mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid, Phos-phortrichlorid oder Phosphorpentachlorid (vorzugsweise Phosphortrichlorid), im allgemeinen bei Rückflusstemperatur in Gegenwart eines geeigneten nichtreagierenden Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol oder einem halogenier-ten Kohlenwasserstoff oder ohne ein Lösungsmittel, in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt.
Die Stufe (4) des Verfahrens kann direkt, ausgehend von dem gesättigten Diamin 2-(Aminomethyl)piperidin, oder indirekt aus dem nichtreduzierten Amin 2-(Aminomethyl)pyri-din durchgeführt werden. So kann 2-(Aminomethyl)pipe-ridin mit dem Trichloracetophenon-Produkt der Stufe (3) (b) umgesetzt werden oder die Verbindung 2-(A.minomethyl)-pyridin kann mit dem Trichloracetophenon-Produkt V der Stufe (3) (b) umgesetzt werden. In jedem Falle läuft die Reaktion ohne äusseres Erwärmen, in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Isopropylalkohol, Cyclohexan und ähnlichem, leicht ab. Die Reaktion läuft besonders leicht ab und es werden hohe Ausbeuten erhalten, wenn das nichtreduzierte Diamin in einem Gemisch von Toluol und Cyclohexan reagiert.
Wenn die letzte Stufe des Verfahrens ausgehend von dem Säurechlorid-Produkt VII der Stufe (3) (d) durchgeführt wird, kann diese ebenfalls direkt von 2-(Aminomethyl)pipe-ridin und indirekt von 2-(Aminomethyl)pyridin aus durchgeführt werden. Das Säurechlorid-Produkt der Stufe (3) (d) wird umgesetzt durch Erhitzen in einem nichtreagierenden Lösungsmittel wie Glykoldimethyläther (Glyme), Benzol, Toluol oder Diäthyläther (vorzugsweise Glykoldimethyläther). Wahlweise kann 2-(Aminomethyl)pyridin mit dem Säurechlorid-Produkt der Stufe (3) (d) in Gegenwart eines nichtreagierenden Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol umgesetzt werden. Dieses Gemisch wird in Gegenwart eines Säureakzeptors (z.B. eines tertiären Amins wie Triäthyl-amin) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das durch Umsetzung eines 2-(Aminomethyl)pyridins mit entweder der Verbindung V oder VII erhaltene Addukt wird zu dem gewünschten Produkt VIII reduziert durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid oder (vorzugsweise) Platin auf Kohle. Das für diese Umsetzung angewandte Lösungsmittel ist Methanol oder eine niedere Alkansäure wie (vorzugsweise) Eisessig und der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 15 bis 30 °C. Wenn Essigsäure angewandt wird, ist das erhaltene Produkt das Flecainidacetat.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung der dazu erforderlichen Zwischenprodukte.
Beispiel 1 Stufe (1) : A=S02CF3 und X=OH
Zu einem Gemisch aus 334,4 g (2,42 mol) Kaliumcarbo-nat, 510,6 g (2,2 mol) 2,2,2-Trifluoräthyltrifluormethansul-fonat in 1,02 Liter Aceton wurde eine Lösung von 110 g (1,0 mol) Hydrochinon in 1,1 Liter Aceton langsam innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, eingedampft und 2 Liter Chloroform und 2 Liter Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht 2mal mit 1 Liter Chloroform gewaschen und die vereinigte Chloroformlösung mit 1 Liter Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und das feste Produkt abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Weiteres Produkt wurde aus den eingeengten Rückständen gewonnen. Man erhielt eine Ausbeute von 241 g (88%) l,4-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)benzol, Fp 75 bis 77 °C.
Beispiel 2 Stufe (1) : A = Na und X=Br Zu 9,6 g (0,20 mol) 50%igem Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40 ml 2,2,2-Trifluor-äthanol und anschliessend 8,0 g (0,034 mol) 1,4-Dibromben-zol und 1,0 g (0,006 mol) Kupfer-I-jodid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf ungefähr 25 °C gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde in Diäthyläther gelöst und filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingedampft, der mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,3 g (80%) l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol Fp 77 bis 79 °C.
Die Reaktion wurde nochmals durchgeführt, wobei die folgenden Bedingungen und Eigenschaften der Bestandteile variiert und Kupfer-II-bromid als Katalysator angewandt wurde: Zu einem Gemisch von 4,8 g Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurden 27,4 g (20 ml) 2,2,2-Tri-fluoräthanol gegeben. Zu diesem Gemisch wurden 8,0 g (0,034 mol) 1,4-Dibrombenzol und 1 g Kupfer-II-bromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf ungefähr 100 °C erhitzt und dann die Reaktion mit Eiswasser abgebrochen. Es wurde mit Salzsäure angesäuert und filtriert. Man erhielt 9,2 g (99%) l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol als weissen Feststoff. Die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt.
Beispiel 3
Stufe (2) unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel Zu einem Gemisch von 324 g (2,43 mol) Aluminiumchlorid in 648 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 274 g (0,88 mol) l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol und 92 ml (0,97 mol) Essigsäureanhydrid in 880 ml Dichlormethan innerhalb von 3 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur oberhalb 0 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eisbad gegeben und 10%ige Salzsäure langsam zugegeben, um den Aluminiumchloridkomplex zu zersetzen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches durfte dabei nicht über 25 °C steigen. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 2 Liter 10%iger Salzsäure und dann mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wurde mit mehreren Litern Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem feuchten Rückstand eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstehende Feststoff abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 250 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon als hellgelben kristallinen Feststoff. Die Ausbeute betrug 90% Fp 84 bis 86 °C.
Beispiel 4
Übertragung des Beispiels 3 auf einen grösseren Massstab Zu einem Gemisch von 4367 g (32,75 mol) Aluminiumchlorid und 8,8 Liter Dichlormethan wurde bei 0 °C nach und nach eine Lösung von 3267 g l,4-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)benzol und 1399 g (13,7 mol) Essigsäureanhydrid in
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1,3 Liter Dichlormethan gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 5 bis 10°C gehalten, während das Gemisch ungefähr 16 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8760 g 10%iger Salzsäure angesäuert. Zu dem Gemisch wurde Eis gegeben, um die Temperatur unterhalb 20 °C zu halten. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäss-rigen Schichten mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Hexan verrieben wurde. Es entstand ein gelber Feststoff. Zwei Anteile des Produktes wurden erhalten, entsprechend einer Gesamtausbeute von 3088 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon, Fp 84 bis 88 °C, Ausbeute 82%.
Beispiel 5
Stufe (2) unter Verwendung von Acetylchlorid als Acetylierungsmittel '
Zu einem Gemisch von 2,8 g (0,022 mol) Aluminiumchlorid und 100 ml 1,2-Dichloräthan wurde bei 25 °C eine Lösung von 5,6 g (0,020 mol) l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzol und 1,7 g (0,022 mol) Acetylchlorid in 20 ml 1,2-Dichloräthan zugetropft. Nach 4 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Salzsäure gewaschen und die organische Schicht getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 4,1 g (71 %) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon als blassgelbe Nadeln (die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt).
Beispiel 6
Stufe (3) (a)
Ein Gemisch aus 79,1 g (0,25 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)acetophenon in 150 ml Essigsäure wurde auf 50 °C erhitzt. Es wurde Chlorgas in die Lösung eingeleitet und die Temperatur stieg allmählich auf 55 °C. Die Geschwindigkeit der Chlorzugabe wurde so eingestellt, dass die Temperatur zwischen 55 und 60 °C gehalten wurde. Nach ungefähr 75 Minuten begann die Temperatur zu sinken (ein Zeichen dafür, dass keine weitere Chlorierung stattfindet). Die Gesamtmenge an Chlor, die zugegeben wurde, betrug 35,5 g. Das entstehende Produkt war 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)a,a-di-chloracetophenon.
Beispiel 7
Stufe (3) (b)
Zu dem nach dem vorigen Beispiel erhaltenen Produkt (ohne Isolierung und Reinigung) wurden 28,7 g (0,35 mol) Natriumacetat gegeben. Die Temperatur stieg auf ungefähr 80 °C und die Lösung wurde weiter auf 85 °C erwärmt. Es wurde weiter Chlor zugegeben und die Temperatur stieg auf 100 °C. Nach ungefähr 20 Minuten war die theoretische Menge an Chlor aufgenommen und das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan gelöst und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der mit Hexan verrieben wurde. Man erhielt 94 g (90%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)a,a,a-trichloracetophenon als weissen Feststoff. Fp 45 bis 48 C.
Beispiel 8
Stufe (3) (c)
Zu einer Lösung von 292 g (7,3 mol) Natriumhydroxid in 600 ml Wasser wurde Eis bis auf ein Gesamtvolumen von 1,75 Liter zugegeben. In die Lösung wurde Chlorgas geleitet, während die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde, bis die Lösung gegenüber Lackmus neutral war und es wurden weitere 87,6 g (2,19 mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben. Die vereinigte Lösung wurde auf 50 °C erwärmt und 230 g (0,73 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)aceto-phenon langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde s unter Erwärmen gerührt, bis eine exotherme Reaktion bei ungefähr 75 °C begann und anschliessend durch Kühlen auf 80 °C gehalten. Das Gemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei ungefähr 80 bis 90 C gerührt, wobei das Ausmass der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde, io Das überschüssige Hypochlorit wurde dann durch Zugabe von 75 g Natriumbisulfit in 250 ml Wasser zerstört und das Gemisch auf ungefähr 25 C gekühlt und vorsichtig mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man er-15 hielt 94,5% 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure, Fp 120 bis 122 °C.
Beispiel 9 Stufe (3) (d)
20 Zu einer Lösung von 219 g (0,688 mol) 2,5-Bis(2,2,2-tri-fluoräthoxy)benzoesäure in 657 ml Benzol wurden 100 ml (1,376 m) Thionylchlorid langsam innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei das Gemisch auf ungefähr 60 °C erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann ungefähr 8 Stunden auf 25 Rückflusstemperatur erhitzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt, 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)ben-zoesäurechlorid als Rückstand. Die Struktur wurde durch das IR-Spektrum bestätigt.
30 Beispiel 10
Stufe (4) (zweistufige Reaktion ausgehend von dem Zwischenprodukt V)
Zu einer Lösung von 21,0 g (0,05 mol) 2,5-Bis(2,2,2-tri-fluoräthoxy)a,a,a-trichloracetophenon in 60 ml Toluol wur-35 de eine Lösung von 6,0 g (0,055 mol) 2-Aminomethylpyridin in 50 ml Cyclohexan und 10 ml Toluol zugetropft. Die Reaktion war exotherm und es bildete sich sofort ein Niederschlag. Es wurde weiteres Toluol und Cyclohexan zugegeben, um ein Gemisch mit einer solchen Konsistenz zu erhal-40 ten, dass es gerührt werden konnte und es wurde weitere 2 Stunden bei ungefähr 25 °C gerührt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert, mit einem Gemisch aus Toluol und Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,8 g (89%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid 45 als weissen Feststoff, Fp 104 bis 106 °C.
Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 Liter Eisessig und 13,5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung bei Raumtemperatur und bei einem Wasser-5o stoffdruck von 0,2 bar (30 pounds) hydriert. Die Reaktion war nach ungefähr 6 bis 7 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Katalysator mit Isopro-pylalkohol gewaschen. Die Lösung und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hess xan gegeben und der entstandene weisse Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 71% 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid-acetat, Fp 150 bis 152°C. Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man weitere 60 18% des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150 °C.
Beispiel 11
Stufe (4) (einstufige Umsetzung ausgehend von 65 dem Zwischenprodukt V)
Zu einer Lösung von 4,19 g (0,01 mol) 2,5-Bis(2,2,2-tri-fluoräthoxy)a,a,a-trichloracetophenon in 50 ml Isopropyl-alkohol wurden 1,2 g (0,01 mol) 2-Aminomethylpiperidin
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gegeben. Das Gemisch wurde allmählich innerhalb von 30 Minuten fest. Man Hess es ungefähr 16 Stunden stehen und dann wurde 0,01 m Essigsäure und 5 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung erwärmt, um den gesamten Feststoff zu lösen. Beim Kühlen erhielt man 3,0 g eines weissen Feststoffs. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt weiteres Produkt als weissen Feststoff. Das Produkt war 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidyImethyl)benzamid-acetat entsprechend dem IR-Spektrum und dem kernmagnetischen Resonanzspektrum.
Beispiel 12
Stufe (4) (zweistufige Umsetzung ausgehend von dem
Zwischenprodukt VII)
Zu einem Gemisch von 83,3 g (0,77 mol) 2-Aminomethylpyridin 106,7 ml (0,77 mol) Triäthylamin und 300 ml Benzol wurden 236 g (0,70 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)benzo säurechlorid in 472 ml Benzol innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei 25 °C gerührt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und 2mal mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die wässrige
Phase wurde mit 2 Liter Benzol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhielt man 240 g 5 (86%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid, Fp 100 bis 102 °C als weisslichen Feststoff.
Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 Liter Eisessig und 13,5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vor-lo richtung bei einem Druck von ungefähr 0,07 bar (10 pounds) Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktion war nach 6 bis 7 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen. Die Lösung und die Waschflüssigkeiten wurden i5 eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstehende weisse Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 71% 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidyl-methyl)benzamidacetat, Fp 150 bis 152 °C. Durch Einengen 20 der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man weitere 18% des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150 C.
s

Claims (6)

  1. 643 829
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamids der Formel:
    cf3ch2°
    gegebenen Formel und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    och2cf3
    und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    10
    in der die beiden Reste X gleich sind und jeweils Hydroxy-gruppen oder Bromatome bedeuten, mit einem Alkylie-rungsmittel der Formel:
    CF^CH^O-A
    in der die beiden Reste X gleich sind und jeweils Hydroxy-gruppen oder Bromatome bedeuten, mit einem Alkylie-rungsmittel der Formel:
    cf3ch2o-a in der A die Gruppe -S02CF3 oder ein Alkaliatom bedeutet, alkyliert» das entstandene l,4-Bis(2,2*2-trifluoräthoxy)-ben-zol in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acety-liert, das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-aceto-phenon chloriert und das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-a,a-dichloracetophenon nach Zusatz einer puffernden Base weiter chloriert unter Bildung von 2,5-Bis(2,2,2-tri-fluoräthoxy)-a,a,a-trichloracetophenon, das Produkt mit 2-Aminomethylpiperidin unter Bildung des gewünschten Produktes umsetzt und dieses durch entsprechende Einstellung des pH-Werts als freie Base oder Säureadditionssalz isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon in Essigsäure zum 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-a,a-dichloraceto-phenon chloriert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung des 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamids der im Anspruch 1 gegebenen Formel und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    in der A die Gruppe -S02CF3 oder ein Alkaliatom bedeutet, alkyliert, das entstandene l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-ben-i5 zol in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acety-liert, das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-aceto-phenon chloriert und das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-a,a-dichloracetophenon nach Zusatz einer puffernden Base weiter chloriert unter Bildung von 2,5-Bis(2,2,2-tri-20 fluoräthoxy)-a,a,a-trichloracetophenon, das Produkt mit 2-Aminomethylpyridin umsetzt und anschliessend zu dem gewünschten Produkt reduziert und dieses durch entsprechende Einstellung des pH-Werts als freie Base oder Säureadditionssalz isoliert.
    25 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem 2-Aminomethylpyridin in einem Gemisch von Toluol und Cyclohexan durchgeführt wird.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 30 dass die Reduktion des Reaktionsproduktes von 2-Amino-
    methylpyridin durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
  5. 7. Verfahren zur Herstellung des 2,5-Bis(2,2,2-trifluor-äthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamids der im Anspruch 1
    35 gegebenen Formel und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    jy-
    45
    in der die beiden Reste X gleich sind und jeweils Hydroxy-gruppen oder Bromatome bedeuten, mit einem Alkylie-rungsmittel der Formel:
    CF,CH,0-A
    in der die beiden Reste X gleich sind und jeweils Hydroxy-gruppen oder Bromatome bedeuten, mit einem Alkylie-rungsmittel der Formel:
    cf3ch2o-a in der A die Gruppe-S02CF3 oder ein Alkaliatom bedeutet, alkyliert, das entstandene l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-ben-zol in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acety-liert, das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-aceto-phenon mit Hypochlorit umsetzt und die entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure mit einem anorganischen Säurechlorid zu dem Säurechlorid umsetzt, das Produkt mit 2-Aminomethylpiperidin unter Bildung des gewünschten Produktes umsetzt und dieses durch entsprechende Einstellung des pH-Werts als freie Base oder Säureadditionssalz isoliert.
  6. 4. Verfahren zur Herstellung des 2,5-Bis(2,2,2-trifIuor-äthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamids der im Anspruch 1
    in der A die Gruppe-S02CF3 oder ein Alkaliatom bedeutet, alkyliert, das entstandene l,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-ben-50 zol in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acety-liert, das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-aceto-phenon mit Hypochlorit umsetzt, die entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure mit einem anorganischen Säurechlorid zu dem Säurechlorid umsetzt, das Pro-55 dukt mit 2-Aminomethylpyridin umsetzt und anschliessend zu dem gewünschten Produkt reduziert und dieses durch entsprechende Einstellung des pH-Werts als freie Base oder Säureadditionssalz isoliert.
    60
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