CH403786A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PyrazolopyrimidineInfo
- Publication number
- CH403786A CH403786A CH1310964A CH1310964A CH403786A CH 403786 A CH403786 A CH 403786A CH 1310964 A CH1310964 A CH 1310964A CH 1310964 A CH1310964 A CH 1310964A CH 403786 A CH403786 A CH 403786A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- radical
- lower alkyl
- alkyl radical
- pyrazolo
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 heterocyclylalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- JSYLXQDBDJXFGE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1NCC2=CN=NC2=N1 JSYLXQDBDJXFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKPFQAKHDLIZNP-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-phenyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=CC=2C1=NC(=NC2O)CC2=CC=CC=C2 GKPFQAKHDLIZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJFJRFCEABGOPX-UHFFFAOYSA-N CCC(C)N(C1=NC(CC2=CC=CC=C2)=N2)N=CC1=C2O Chemical compound CCC(C)N(C1=NC(CC2=CC=CC=C2)=N2)N=CC1=C2O SJFJRFCEABGOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LPJTVPSDYDNLGE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-propan-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C2N(C(C)C)N=CC2=C(O)N=C1CC1=CC=CC=C1 LPJTVPSDYDNLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFGYMKFUAKTHDC-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=2C1=NC(=NC=2O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CN1N=CC=2C1=NC(=NC=2O)CC1=CC=CC=C1 RFGYMKFUAKTHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FKBFORBCLLUIQE-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C(CC)C1=NNC2=NC=NC=C21 FKBFORBCLLUIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBXWHSDHXCNTKR-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=C2C(=NC(=N1)CC1=CC=CC=C1)NN=C2 YBXWHSDHXCNTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJJNHVSWPOPMF-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-cyclohexyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1(CCCCC1)N1N=CC=2C1=NC(=NC2O)CC2=CC=CC=C2 OXJJNHVSWPOPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BOVGNSQEIKGVIC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1N=CC=2C1=NC(=NC2O)CC2=CC=C(C=C2)OCC Chemical compound C(C)(C)N1N=CC=2C1=NC(=NC2O)CC2=CC=C(C=C2)OCC BOVGNSQEIKGVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJIQADAOQSERB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C)=NC(N(C(C)C)N=C2)=C2C1=O Chemical compound CC(C)C(N1C)=NC(N(C(C)C)N=C2)=C2C1=O MFJIQADAOQSERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFMOSMAMTWJHV-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC(O)=C(C=NN2C(C)C)C2=N1 Chemical compound CC(C)C1=NC(O)=C(C=NN2C(C)C)C2=N1 CZFMOSMAMTWJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSKKKNTLBFPCW-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=2C1=NC(=NC=2O)CC1=C(C(=CC=C1)OC)OC Chemical compound CN1N=CC=2C1=NC(=NC=2O)CC1=C(C(=CC=C1)OC)OC RRSKKKNTLBFPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMNZHNGDGBCSU-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=2C1=NC(=NC=2O)CC1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound CN1N=CC=2C1=NC(=NC=2O)CC1=CC=C(C=C1)Cl SVMNZHNGDGBCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- FVOYQCUKGQGDKH-UHFFFAOYSA-N chembl572934 Chemical compound N=1C=2N(C3CCCC3)N=CC=2C(O)=NC=1CC1=CC=CC=C1 FVOYQCUKGQGDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- AYJIUOZKKTUKKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-phenylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CC=C1 AYJIUOZKKTUKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFSRMXPYRMMISS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-propan-2-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C(C)C)C=1N OFSRMXPYRMMISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyriinidine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrinii- dinen der Formel
EMI0001.0004
worin R6 einen Aralkyl- oder 1-leterocyclylalkylrmt oder einen Alkylrest mit mehr als, 2 Kohlenstoffato- men bedeutet, R5 für einen aliphatischen,
cycloalipha- tischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest steht, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hy- droxyalkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Oxa- alkylrest,
einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, einen Aralkylrest, einen Heterocyclyl-alkylrest oder einen höchstens zweikernigen Arylrest oder hetero- cyclischen Rest bedeutet, oder ihrer Salze.
In den neuen Verbindungen kommen als Alkyl- reste insbesondere niedere Alkyh-este, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- (1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methyl-butyl-(3)- oder Hexylreste,
als Halogenalkylreste oder Hydroxyalkyl- reste beispielsweise Chloräthyl- oder Hydroxyäthyl- reste und als Oxa-alkylreste z. B. 3-Oxapentyl-(5)- oder 3-Oxa-heptyl-(6)-reste in Betracht.
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste sind bei spielsweise Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste. Als Aralkyl- und Arylreste kommen insbesondere Phenylalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Phenylmethylreste, oder Phenylreste in Frage,
in de nen die aromatischen Kerne Substituenten tragen kön nen, wie niedere Alkylreste oder freie oder substi tuierte Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen.
In den genannten substituierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten insbeson dere solche der oben genannten Art, vor allem nie dere Alkylreste, so dass es sich z.
B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, entspre chende Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkyl- aminogruppen, wie Mono- oder Dimethyl-, -äthyl-, -propyl-, -butyl- oder -pentylaminogruppen handelt. Als Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen.
Die Aralkylreste können meh rere Arylreste enthalten, wie z. B. im Diphenylmethyl- rest.
Als heterocyclische Reste bzw. Heterocyclylalkyl- reste seien beispielsweise Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thenyl- oder Furfurylreste, die im heterocyclischen Rest wie oben für die Arylreste angegeben, substi tuiert sein können, genannt.
Besonders in Frage kommt als Rest R, ein niede rer verzweigter oder gerade, an beliebiger Stelle ver bundener Alkylrest, wie ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methyl-butyl-(3)- oder Hexylrest; ein Cyclo-alkylrest, wie ein Cyclopentyl- oder Cyclohexyl- rest;
ein Cycloalkyl-alkylrest, wie ein Cyclohexyl-me- thyl-, -äthyl- oder -propylrest; ein Oxaalkylrest, wie der 3-Oxa-pentyl- oder 5-Oxaheptyl-(2)-rest; ein Hy- droxy- oder Halogen-alkylrest, wie ein Hydroxy- oder Chloräthyl- oder -propyl-rest; oder besonders ein Amino- oder Ammonium-alkylrest, z.
B. ein solcher, dessen Amino- bzw. Ammoniumgruppe durch Koh- lenwasserstoffreste, insbesondere niedere Alkyl- oder Alkylenreste, mono- oder vorzugsweise di- bzw. tri- substituiert ist, wobei die Kohlenwasserstoffreste in der Kohlenstoffkette auch durch Sauerstoff-, Schwe fel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein können.
Zu nennen sind vor allem Dimethylamino-, Diäthyl- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Pi- perazino-, N-Methyl-piperazino-äthyl-,
-propyl- oder -butyl-reste. Als araliphatische oder heterocyclyl-ali- phatische Reste sind besonders die oben erwähnten Aralkyl- und Heterocyclylalkylreste zu nennen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbeson dere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, vor allem bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders hervorzuheben als coronarerweiternde Mittel sind die Verbindungen der Formel
EMI0002.0038
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Halogenniederalkylrest, einen Oxaniederalkyl- rest oder einen unsubstituierten oder durch Halogen atome, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylreste,
Methylendioxygruppen oder Trifluoromethylgruppen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest darstellt, R3 Wasserstoff- oder Nieder alkyl ist, R, einen niederen Alkylrest oder einen tert. Aminoniederalkylrest bedeutet und RB für einen Phe- nylniederalkylrest steht,
wobei der Phenylrest wie eben gezeigt substituiert sein kann..
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der obigen Formel, worin R1 einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Halogenniederalkylrest oder einen Oxa-niederalkylrest bedeutet, R3 für Wasser stoff oder Niederalkyl steht, R,;
einen niederen Al- kylrest oder einen tert. Aminoniederalkylrest bedeu tet und R, einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlen- stoffatomen darstellt.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI0002.0088
worin R1 einen niederen Alkylrest, R3 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, R, einen niede ren Alkylrest oder einen Diniederalkylamino-, Pyrro- lidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino- oder N-Methylpiperazino-niederalkylrest und Ra einen un- substituierten oder im Phenylrest durch Chloratome, Methoxygruppen, Methylendioxygruppen, Methyl- gruppen oder Trifluoromethylgruppen mono-, di- oder trisubstituierten Benzylrest bedeutet.
Ganz besonders wertvoll ist das 1-sek.-Butyl-5- Ul -diäthylaminoäthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5 -dihydro- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0121
und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung der neuen Verbindungen ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man ein 1-R1-3-R3-4-Oxo-4,5-dihydro- 6-R,-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einem den Rest R.- abgebenden Mittel umsetzt, wobei R1, R3, R, und R, die oben gegebene Bedeutung haben.
Dies kann vor allem durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R.OH geschehen. Als reaktionsfähige Ester sind dabei solche starker an organischer oder organischer Säuren, z. B. Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie Toluolsul- fonsäuren, zu nennen, während als Alkohole beson ders niedere Alkanole, Alkoxyalkanole oder z.
B. wie oben angegeben substituierte Aminoulkanole aufzu führen sind. Die Reaktion kann in üblicher Weise, zweckmässig in Anwesenheit basischer Kondensa- tionsmittel, wie Alkalihydroxyden, -alkoholaten, -hy- driden oder -amiden durchgeführt werden. Anstelle der reaktionsfähigen Ester kann man gegebenenfalls auch den Rest R, einführende Verbindungen mit an lagerungsfähiger Doppelbindung oder kondensations fähige Epoxyde verwenden.
Erhaltene tertiäre Amine können in üblicher Weise, z. B. mit reaktionsfähigen Estern von Alkoho len, wie Alkanolen oder Phenylalkanolen quaternisiert werden.
Erhaltene Verbindungen von basischem Charak ter können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden. Als salzbildende Säuren kommen bei- spielsweise therapeutisch verwendbare in Frage:
Ha- logenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, ali- cyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-.
Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxy- malein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig , Ben- zoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxyben- zoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;
Methansul- fon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfoii- säure; Toluolsulfo#n-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder Glutaminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbin dungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische kön nen z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Ver wendung finden. Diese enthalten die genannten Ver bindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeu tischen organischen oder anorganischen Trägermate rial.
Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten oder hier beschriebenen Me thoden herstellen.
Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorliegen den Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe können auch gegebenenfalls in Form ihrer quaternären Ammo- niumverbindungen oder Salze verwendet werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-R1-3-R3-4-Hydro- xy-6-RB pyrazolo[3,4-d]pyrimidine können z.
B. ge- mäss dem Verfahren des Schweizer Patentes. Nr. 398 626 durch Umsetzung von 2-R1-3-Amino-4-carb- äthoxy-5-R3-pyrazolen mit Nitrilen der Formel R,CN unter Verwendung von Natrium als Kondensations mittel erhalten werden.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Ausgangsstoffen dieser Art können auch die folgenden verwendet werden: 1-Methyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxy-phenyl- methyl)-pyrazolo,[3,4-d]pyrimidin, F.245 ; 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimetho@xy- phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, F.195-196 ; 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-äthoxybenzyl- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, F. 175-176 ; 1-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrirnidin, F. 207-208 ;
1-(3'-Pentyl)-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin, F. 144-145 ; 1-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin, F. 189-190 ; 1-(h-Hydroxyäthyl)-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin, F. 194-195' 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin, F. 1.81-182 ; 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-methoxy-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin, F. 155-158 ;
1-[ 1'-Äthoxy-butyl-(3')]-4-hydroxy-6-benzyl- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, F. 111-112 ;
EMI0003.0076
1-Methyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 268-270 ;
<tb> 1-Methyl-4-hydroxy-6-(2',3'-dimethoxy-phenyl methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> <B>190-191';</B>
<tb> 1-Phenyl-4-hydroxy-6-m-metho@xybenzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 235 ;
<tb> 1-a-Pyridyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d] pyrin-ädin, <SEP> F. <SEP> 360 ;
<tb> 4-Hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
<tb> F.290-292 ;
<tb> 1-Isopro@pyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-pro@pyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 114-l16 ;
<tb> 1-Iso#pro#pyl-4-hydroxy-6-(o-methoxy-benzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 157-159 ;
<tb> 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-3'-methoxy phenyl-methyl)-pyrazo#lo[3,4-d]pyrimidin,
<tb> F.150-151 ;
<tb> 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolo[3,4-d]p@yrimidin, <SEP> F. <SEP> 157-158 ;
<tb> 1-Isopro@pyl-4-hydroxy-6-(p-nitrobenzyl) pyrazolo.[3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 196-198 ;
<tb> 1-Iso@propyl-4-hydroxy-6-(p-aminobenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimsdin, <SEP> F. <SEP> 211-212 ;
<tb> 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-iso#propyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 146-148 ;
<tb> 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-propyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, <SEP> F. <SEP> 115-116 .
In den nachfoulenden Beispielen wurde bei den ass Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolo,[3,4-d]pyrimidi- nen die Schreibweise mit den meisten Kerndoppel bindungen gewählt. Die Temperaturen sind in Cel siusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 5,4 g 1-Iso#propyl-4-hydroxy-6- benzyl-pyrazolo,[3,4-d]pyrimidin in 30 cm3 1-n. Na tronlauge wird mit 1,95 cm3 Dimethylsulfat versetzt, und es wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und kristallisiert den Ätherrückstand aus Petroläther. 1-Isopropyl-5-methyl-6-b@enzyl-4-oxo-4,5- dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so, in farb losen Kristallen vom F. 96-97 erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt er halten: In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazo,1 eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden unter Rühren auf 110-120 , ver setzt nach dein. Erkalten mit 100 cm, Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2-n.
Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Unge löstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6-n. Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 1-Isopropyl-4-hydroxy- 6-benzyl-pyrazolo,[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0001
in farblosen Kristallen vom F. l65-166 .
<I>Beispiel 2</I> Zu 14,1 g 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin in 60 cm3 abs. Alkohol gibt man eine Lösung von 1,15 g Natrium in 40 cm3 abs. Al kohol und kocht nach Zusatz von 7,5g Diäthylamino- äthylchlorid während 4 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kri stalle ab, dampft das Filtrat ein,
versetzt den Rück stand mit 50 cm3 1-n. Salzsäure und filtriert von we nig Ungelöstem ab. Das Filtrat stellt man mit 2-n. Na tronlauge auf pH 10 und extrahiert mit Äther. Das aus dem Ätherrückstand erhaltene Öl wird in 30 cm3 abs. Alkohol gelöst und mit 28,4 cm3 1,49-n. alkoho- lischer Salzsäure versetzt.
Aus der eingedampften Reaktionslösung erhält man als Rückstand das 1-sek. Butyl-5-(ss-diäthylaminoäthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-di- hydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in Form des Hydro chlorids vom F. 147-148 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-sek.-Butyl-4- hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden: Zu 200 cm3 Benzylcyanid gibt man 13,8 g Na trium in kleinen Stückchen und anschliessend 63,2 g 2-sek: Butyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man er hitzt in ca. 30 Minuten auf 110-120 und rührt dann bei dieser Temperatur noch während 5 Stunden wei ter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Al kohol und engt im Vakuum ein.
Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chlo roform. Die wässrige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5-n.
Salzsäure auf pH 6, worauf sich das 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0004.0063
ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 154-155 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 300 cm3 wasserfreiem Alkohol, werden 13,4 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zimmer- temperatur gerührt. Man versetzt mit 5,5 g ss-Dime- thylamino-äthylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1-n.
Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf pH 10 und nimmt das aus gefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. 1-Isopropyl-5-(ss-di methyla,mnoäthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyra- zolo[3,4-d]pYrimidin wird so in farblosen Kristallen vom F.115-117 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt von 229-231 .
<I>Beispiel 4</I> In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 300 cm3 wasserfreiem Alkohol, werden 13,4 g 1-Iso@propyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen.
Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zimmer temperatur gerührt. Man versetzt mit 7 g ss-Diäthyl- aminoäthylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1-n. Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf pH 10 und nimmmt das aus gefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt.
Letzteres wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 1-Isopropyl-5-(ss-diäthylaminoäthyl)-6-benzyl-4-oxo- 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrin-idin in farblosen Kristallen vom F. 202-203 .
<I>Beispiel 5</I> In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 300 cm' wasserfreiem Alkohol, werden 13,4 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird während einer Stunde bei Zim mertemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 8 g y-Diäthylamino-propylchlorid, erhitzt während 4 Stun den zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein,
löst den Rückstand in 100 cm3 1-n. Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Äther rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. 1-Iso propyl-5-(y-diäthylarninopropyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5- dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in farb losen Kristallen vom F.<B>70-71'</B> erhalten. Das Hydro- chlorid schmilzt von 173-175 .
<I>Beispiel 6</I> Zu 12 g 1-Methyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin in 75 cm3 Alkohol werden 1,2 g Na trium in 25 cm' Äthanol gegeben. Man kocht eine Stunde unter Rückfluss und gibt hierauf 6 g ss-Di- äthylamino-äthylchlorid zu, worauf weitere 3 Stun den zum Sieden erwärmt wird. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclo- hexan um.
Man erhält das 1-Methyl-5-(ss-Diäthyl amin6äthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin in Kristallen vom F. 83-85 . Das Hydro chlorid schmilzt bei 219 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-4-hy- droxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird z. B. wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 8,5 g 2-Methyl-3-amino-4.- carbäthoxy-pyrazol in 50 cms Benzylcyanid gibt man 2,
3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt an- schliessend unter Rühren auf 110-120 . Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und niit 100 cm3 Äthanol versetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand gibt man 150 cm3 2-n.
Natronlauge und extrahiert das überschüssige Benzylcyanid mit Chloroform. Die wäsr serige Phase wird durch Zugabe von 5-n.
Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein fester Niederschlag aus fällt, den man abfiltriert und mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-4-hydroxy- 6-benzyl-pyrazo@lo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0039
in Kristallen vom F. 236-237 .
<I>Beispiel 7</I> Eine Lösung von 800 mg Natrium in 10 cm3 Äthanol wird zu einer Suspension von 10 g 1-Phe- nyl-6-benzyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 100 cm3 Äthanol eingetragen und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf gibt man 5 g ss Diäthyl- amino-äthylchlorid in 10 cm3 Alkohol zu und kocht weitere 3 Stunden.
Das ausgeschiedene Natriumchlo- rid wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den festen Rückstand kri stallisiert man aus Cyclohexan-Petroläther um und erhält so das 1-Phenyl-5-(ss-diäthylaminoäthyl)-6-ben- zyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in Kristallen vom F. 103-105 . Das Hydrochlorid schmilzt bei 225 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-6- benzyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird z. B. wie folgt erhalten: In eine Mischung von 12 g 2-Phenyl-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol und 50 g Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt unter Rühren 4 Stunden auf 140 .
Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm' Al kohol und gibt 2-n. Salzsäure bis pH 5-6 zu. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform-Petrol- äther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Phenyl-4- hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der For mel
EMI0005.0087
in farblosen Kristallen vom F. 264-265 .
<I>Beispiel 8</I> Eine Lösung von 11 g 1,6-Di isopropyl-4-hy- droxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimi.din in 75 cms 2-n. Na tronlauge wird mit 6,3 g Dimethylsulfat versetzt, und es wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur ge- rührt und über Nacht stehen gelassen.
Man putscht hierauf vom ausgefallenen Niederschlag ab und kri- stallisiert aus Petroläther. 1,6-Di-isopropyl-5-methyl- 4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in farblosen Kristallen vom F. 75-77 erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1,6 Di-isopro- pyl-4-hydroxy-pyrazolo,[3,4-d]pyrimidin wird z. B. wie folgt erhalten: In 160 cm3 Isobutyromtril werden 39,6 g 2-Iso- propyl-3-amino.4-carbäthoxy-pyrazol und 9,2 g Na trium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt inner halb einer Stunde auf 110 und hält während 4 Stun den unter Rühren diese Temperatur.
Nach dem Er- kalten versetzt man mit 15 ctns Äthanol, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 cms 2-n. Natronlauge auf und schüttelt die al- kalische Lösung mit Chloroform aus. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5-n.
Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letz teres wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. 1- Isopropyl-4-hydroxy-6 isopropyl-pyrazolo[3, 4-d]pyri- miäin der Formel
EMI0005.0145
wird so in weissen Kristallen vom F. 175-177 er halten.
<I>Beispiel 9</I> In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 1,05 g Natrium und 150 cm3 Äthanol, werden 10 g 1,6-Di isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 6,5 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden,
dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1-n. Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf pH 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird destilliert. 1,6-Di-isopropyl-5- (ss-diäthylamin6äthyl)-4-oxo-4,5 -dihydro-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin geht bei 138-140 bei einem Druck von 0,05 mm Hg über.
<I>Beispiel 10</I> In eine Natriumäthylat-Lösung, hergestellt aus 0,35 g Natrium und<B>150</B> cm3 Äthanol, werden 5,2 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-diphenylmethyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin eingetragen.
Zur Bildung des Na- triumsalzes wird während einer Stunde bei Zimmer- temperatur gerührt. Man versetzt mit 2,1g ss-Diäthyl- amino-äthylchlorid, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kri- stallisiert den Rückstand aus Petroläther. 1-Isopropyl- 6-diphenylmethyl-5-(ss-diäthylaminoäthyl)-4-oxo-4,
5- dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in farblosen Kristallen vom F. 124-125 erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopro@pyl-4- hydroxy-6-diphenylmethyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin wird z. B. wie folgt erhalten: 20 g Diphenylacetonitril und 19,7 g 2-Isopropyl- 3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 70 er- wärmt und mit 2,3g Natrium in kleinen Stücken ver setzt.
Man erhitzt dann, während 4 Stunden auf 110- 120 , lässt erkalten, zerstört das überschüssige Na trium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Was ser versetzt und es wird mit 2-n. Salzsäure auf pH 3 gestellt, worauf sich ein fester Niederschlag ausschei det.
Von letzterem putscht man ab, kocht diesen mit viel Petroläther zur Abtrennung von noch vorhande nem Ausgangsmaterial aus und kristallisiert den in Petroläther nicht gelösten Anteil aus Äthanol um, 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-diphenylmethyl-pyrazolo- [3,4-d]pyriniidin der Formel
EMI0006.0060
wird so in weissen Kristallen vom F. 226-227 er halten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel EMI0006.0065 worin R6 einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffato- men bedeutet, R, für einen aliphatischen, cycloalipha- tischen, cycloaliphatisch-aliphatisehen,araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest steht, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hy- droxyalkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Oxa- alkylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, einen Aralkylrest,einen Heterocyclyl-alkylrest oder einen höchstens zweikernigen Arylrest oder hetero- cyclischen Rest bedeutet oder ihre Salze, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-R,- 3-R3-4-Oxo-4,5-di- hydro-6-R,-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einem den Rest R5 abgebenden Mittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als den Rest R,;abgebendes Mittel einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R5OH verwendet. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester Ha logenide verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeich net, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Cy- cloalkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Ha- logenniederalkylrest, einen Oxaniederalkylrest oder einen ursubstituierten oder durch Halogenatome, nie dere Alkoxygruppen, niedere Alkylreste,Methylen- dioxygruppen oder Trifluoromethylgruppen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest oder einen Pyri- dylrest darstellt, R, Wasserstoff- oder Niederalkyl ist, R;einen niederen Alkylrest oder einen tert. Amino- niederalkylrest bedeutet und RB für einen Phenyl- niederalkylrest steht, wobei der Phenylrest wie eben gezeigt substituiert sein kann.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeich net, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R, einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Ha logenniederalkylrest oder einen Oxaniederalkylrest bedeutet, R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,RS einen niederen Alkylrest oder einen tert. Amino- niederalkylrest bedeutet und RB einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen darstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeich net, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R, einen niederen Alkylrest, R3 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, R, einen niederen Alkyl- rest oder einen Diniederalkylanüno-, Pyrrolidino-, Piperidino-,Morpholino-, Piperazino-- oder N-Me- thylpiperazino-niederalkylrest und RB einen ursub- stituierten oder im Phenylrest durch Chloratome, Mo- thoxygmppen, Methylendioxygruppen, Methylgrup- pen oder Trifluoromethylgruppen mono-,di- oder trisubstituierten Benzylrest bedeutet. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt. 7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten tertiären Aminen zur Herstellung entsprechender quartärer Ammonium- salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiären Amine mit Quaternisierungsmitteln behandelt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1310964A CH403786A (de) | 1960-05-11 | 1960-05-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1310964A CH403786A (de) | 1960-05-11 | 1960-05-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH403786A true CH403786A (de) | 1965-12-15 |
Family
ID=4389395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1310964A CH403786A (de) | 1960-05-11 | 1960-05-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH403786A (de) |
-
1960
- 1960-05-11 CH CH1310964A patent/CH403786A/de unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69130683T2 (de) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINDERIVATE UND SIE ENTHALTENDE ANTIINFLAMMATORISCHE MITTEL | |
| CH398626A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine | |
| DE2120495A1 (de) | Neue Trialkoxychinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0063381A1 (de) | Neue Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DD211555A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate | |
| DE1149013B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen | |
| CH396924A (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen | |
| DD266355A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-benzodiozepinen | |
| DE3226921C2 (de) | Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2804518C2 (de) | 5-[3,6-Dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2 oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamate | |
| DE2040510B2 (de) | Oxazole- und Thiazole eckige Klammer auf 5,4-t azepin- Derivate | |
| DE2755707A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| DE68911951T2 (de) | 5-(Substituierte Amino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one. | |
| EP0026899A1 (de) | Peptidergotalkaloide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmakologische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der therapeutischen Behandlung | |
| DE2835987A1 (de) | 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2018550A1 (de) | Trialzolopyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2227846A1 (de) | Phenoxyessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3017560A1 (de) | 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen | |
| DE2155963A1 (de) | Neue thiazolo eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine | |
| AT282593B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
| DE1695593C3 (de) | 4-(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)piperazin-1 -carbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT219020B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Amino-norcamphanderivaten sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen | |
| CH615181A5 (en) | Process for the preparation of novel ergolene derivatives | |
| AT339300B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-carboxy-4-oxo-4h,6h-(2)-benzopyrano-(3,4-f)-(1)-benzopyrane sowie ihrer salze |