Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthyl amidhydrochlorid, welches sich als pharmakologisch wirksames Mittel gegen Herzarhytmien erwiesen hat.
Es ist bisher nur eine geringe Zahl von synthe- tischen Stoffen bekanntgeworden, welche die Fähigkeit besitzen, die Herzarhytmie zu regeln. In der Heilpraxis werden als Antiarhythmika fast ausschliess- lich das Chinidin und Procainamid verwendet.
Es wurde nun überraschenderweise beobachtet, dass substituierte basische Diterpensäureester und -amide, insbesondere das Dehydroabietinsäurediäthyl- aminoäthylamidhydrochlorid, bei Versuchstieren durch Bariumchlorid oder elektrische Reizung experimentell verursachte Arhytnuen beseitigen. Im Vergleich mit dem bisher verwendeten Procainamid ist das Dehydro- abietinsäurediäthylaminoäthytamidhydrochlorid dermassen vorteilhafter, dass es doppelt so lange wirkt, ohne negativ inotrope Wirkung aufzuweisen. Seine therapeutische Wirksamkeit ist infolgedessen viel gün- stiger als die der üblich angewandten Präparate.
Gegenstand vorliegender Erfindung bildet nun ein Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietinsäure- diäthylaminoäthylamidhydrochlorid. Diese Verbindung ist neu, sie ist in dem Fachschrifttum noch nicht beschrieben worden. Erfindungsgemäss stellt man sie so her, indem man Dehydroabietinsäurechlorid und Diäthylaminoäthylamin, in gegeniiber den Reaktionskomponenten inerten organischen Lösungsmitteln gelöst, unter kräftigem Rühren in Reaktion bringt.
Als gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel kann man z. B. wenig polare oder unpolare Lösungsmittel, vorzugsweise Petroläther, Benzol, Ather oder Chloroform, verwenden. Die Homogenisierung der Reaktionsmischung kann man durch Vermischen von im voraus auf eine Temperatur vorteilhaft von-10 bis-30 C abgekühlten Reaktionskomponenten erzielen.
Es wurde festgestellt, dass unter geeigneten Reak tionsbedingungen das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und in hoher Reinheit entsteht. Um dieses zu erzielen ist Folgendes einzuhalten : geeignetes Molverhältnis und Konzentration der Reaktionskomponenten in entsprechenden Lösungsmitteln, Reaktionstemperatur und vollkommenes Vermischen und Rüh- ren der Reaktionsmischung. Es wurde ferner bewiesen, dass man Dehydroabietinsäurechlorid und Diäthylaminoäthylamin im günstigsten Molverhältnis 1 : 1 reagieren lassen kann oder dass man mit einem geringen tJberschuss einer der Reaktionskomponenten arbeiten kann. Die Reaktionstemperatur kann sich entsprechend dem gewählten Herstellungsverfahren zwischen-30 bis +60 C bewegen.
Beispiele 1. Eine Lösung von 500g Dehydroabietinsäure- chlorid in 1000 ml wasserfreiem Ather, mindestens auf-10 C abgekühlt, gibt man auf einmal unter Rühren zu einer auf-15 C gekühlten Lösung von 210g Diäthylaminoäthylamin in 2250ml wasserfreiem Äther. Nach kurzer Zeit erstarrt der Inhalt des Reak tionsgefässes und das Rühren stellt man nun ein. Nach Stabilisierung der vorübergehend erhöhten Temperatur ersetzt man Kühlen durch Erwärmen und de stilliert vom Reaktionsgemisch etwa 2000ml Ather ab.
Dann gibt man 500 ml wasserfreies Methanol zu, destilliert den Rest des Athers ab und vermischt die entstandene Lösung mit 15100ml wasserfreiem Aceton. Die ausgeschiedenen Kristalle saugt man am anderen Tag ab. Durch Zusetzen von 400 ml wasser freiem Aceton zum Filtrat gewinnt man einen weiteren Anteil des Produktes, insgesamt 440-470 g (das ist durchschnittlich 72 % der Theorie) des rohen Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid. Das rohe Produkt reinigt man durch zweimalige Kristallisation in folgender Weise : 300g Dehydro abietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid löst man unter Erhitzen in 300 ml wasserfreiem Methanol.
Man filtriert die heisse Lösung und nach Zugabe von 1500-1800 ml wasserfreiem Aceton lässt man sie über Nacht stehen und kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle saugt man ab, wäscht sie mit Aceton, dann mit Äther und trocknet sie im Vakuum.
Man vereinigt die Mutterlaugen, engt sie ein und den auf diese Weise gewonnenen zweiten Anteil reinigt man wie oben angeführt. Die Gesamtausbeute der reinen Substanz beträgt 395-420 g (das ist durch schnittlich 55% der Theorie), F. 210,5-211 C, [a] 20 = 21 (Wasser, c = 1, 1 = 1).
2. Zu einer Lösung von 35 g Diäthylaminoäthylamin in 500 ml wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren und Kühlen mit Wasserbad auf einmal eine Lösung von 106 g Dehydroabietinsäurechlorid in 250 ml wasserfreiem Toluol zu. Nach lstündigem kräftigem Rühren löst man die erstarrte Reaktionsmischung bei Siedetemperatur in 70ml wasserfeiem Methanol. Die Lösung verdünnt man mit 600 ml wasserfreiem Aceton und lässt sie kristallisieren. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab. Aus der Mutterlauge gewinnt man durch Fällen mit Äther weiteres Produkt.
Die Gesamtausbeute beträgt 75-88 g (das ist durchschnittlich 71 % der Theorie) Dehydro- abietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid. Das rohe Produkt reinigt man durch Umkristallisieren aus einer Methanol-Aceton-Mischung wie im Beispiel 1. Man erhält 55-60 g (das ist durchschnittlich % der Theorie) der reinen Substanz mit F. 210 C.
3. Eine Lösung von 26,5 g Dehydroabietinsäurechlorid in 200 ml trockenem Ather tropft man langsam unter Rühren unter Rückfluss zu einer Lösung von 9 g Diäthylaminoäthylamin in 500 ml trockenem Ather so zu, dass die Reaktionsmischung mässig siedet.
Nach beendeter Zugabe setzt man Rühren und Erwärmen noch 15 Minuten fort, dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, saugt das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Ather und trocknet es.
Man gewinnt 32 g (das ist beinahe die theoretische Ausbeute) des rohen Produktes. Durch Umkristalli- sieren wie im Beispiel 1, erhält man etwa 15,5 g (das ist 47 % der Theorie) der reinen Substanz mit F. 209 bis 220 C.
Process for the preparation of dehydroabietic acid diethylaminoethylamide hydrochloride
The invention relates to a process for the preparation of dehydroabietic acid diethylaminoethyl amide hydrochloride, which has proven to be a pharmacologically effective agent against cardiac arrhythmias.
So far only a small number of synthetic substances have become known which have the ability to regulate cardiac arrhythmia. Quinidine and procainamide are almost exclusively used as antiarhythmics in therapeutic practice.
It has now been observed, surprisingly, that substituted basic diterpenic acid esters and amides, in particular diethyl dehydroabietic acid aminoethyl amide hydrochloride, eliminate arhythms experimentally caused by barium chloride or electrical irritation in test animals. Compared with the previously used procainamide, dehydroabietic acid diethylaminoethytamide hydrochloride is so much more advantageous that it works twice as long without exhibiting negative inotropic effects. As a result, its therapeutic effectiveness is much more favorable than that of the commonly used preparations.
The present invention now forms a process for the preparation of dehydroabietic acid diethylaminoethylamide hydrochloride. This connection is new, it has not yet been described in the specialist literature. According to the invention, they are prepared by reacting dehydroabietic acid chloride and diethylaminoethylamine, dissolved in organic solvents which are inert to the reaction components, with vigorous stirring.
As inert to the reaction components solvent can be, for. B. slightly polar or non-polar solvents, preferably petroleum ether, benzene, ether or chloroform, use. The homogenization of the reaction mixture can be achieved by mixing reaction components which have been cooled in advance to a temperature advantageously from -10 to -30.degree.
It was found that, under suitable reaction conditions, the desired product is obtained in good yield and in high purity. To achieve this, the following must be observed: suitable molar ratio and concentration of the reaction components in appropriate solvents, reaction temperature and complete mixing and stirring of the reaction mixture. It has also been shown that dehydroabietic acid chloride and diethylaminoethylamine can be allowed to react in the most favorable molar ratio of 1: 1, or that one can work with a slight excess of one of the reaction components. The reaction temperature can vary between -30 and +60 C depending on the manufacturing process chosen.
EXAMPLES 1. A solution of 500 g of dehydroabietic acid chloride in 1000 ml of anhydrous ether, cooled to at least -10 ° C., is added all at once with stirring to a solution of 210 g of diethylaminoethylamine in 2250 ml of anhydrous ether, cooled to -15 ° C. After a short time, the contents of the reaction vessel solidify and the stirring is now stopped. After the temporarily increased temperature has stabilized, cooling is replaced by heating and about 2000 ml of ether are distilled from the reaction mixture.
Then 500 ml of anhydrous methanol are added, the remainder of the ether is distilled off and the resulting solution is mixed with 15100 ml of anhydrous acetone. The separated crystals are suctioned off the next day. By adding 400 ml of anhydrous acetone to the filtrate, another portion of the product is obtained, a total of 440-470 g (that is an average of 72% of theory) of the crude dehydroabietic acid diethylaminoethylamide hydrochloride. The crude product is purified by crystallization twice as follows: 300 g of dehydroabietic acid diethylaminoethylamide hydrochloride are dissolved in 300 ml of anhydrous methanol with heating.
The hot solution is filtered and, after the addition of 1500-1800 ml of anhydrous acetone, it is left to stand overnight and crystallize. The precipitated crystals are suctioned off, washed with acetone and then with ether and dried in vacuo.
The mother liquors are combined and concentrated, and the second portion obtained in this way is purified as described above. The total yield of the pure substance is 395-420 g (that is on average 55% of theory), mp 210.5-211 ° C., [a] 20 = 21 (water, c = 1, 1 = 1).
2. A solution of 106 g of dehydroabietic acid chloride in 250 ml of anhydrous toluene is added all at once to a solution of 35 g of diethylaminoethylamine in 500 ml of anhydrous toluene, while stirring and cooling with a water bath. After stirring vigorously for 1 hour, the solidified reaction mixture is dissolved in 70 ml of anhydrous methanol at the boiling point. The solution is diluted with 600 ml of anhydrous acetone and allowed to crystallize. The precipitated product is suctioned off. Further product is obtained from the mother liquor by precipitation with ether.
The total yield is 75-88 g (that is on average 71% of theory) of dehydroabietic acid diethylaminoethylamide hydrochloride. The crude product is purified by recrystallization from a methanol-acetone mixture as in Example 1. 55-60 g (that is on average% of theory) of the pure substance with a mp of 210 ° C. are obtained.
3. A solution of 26.5 g of dehydroabietic acid chloride in 200 ml of dry ether is slowly added dropwise with stirring under reflux to a solution of 9 g of diethylaminoethylamine in 500 ml of dry ether so that the reaction mixture boils moderately.
When the addition is complete, stirring and heating are continued for 15 minutes, then the reaction mixture is cooled, the precipitated product is filtered off with suction, washed with ether and dried.
32 g (this is almost the theoretical yield) of the crude product are recovered. Recrystallization as in Example 1 gives about 15.5 g (that is 47% of theory) of the pure substance with a temperature of 209 to 220 C.