CH404648A - Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthyl  amidhydrochlorid,    welches sich als pharmakologisch wirksames Mittel gegen Herzarhytmien erwiesen hat.



   Es ist bisher nur eine geringe Zahl von   synthe-    tischen Stoffen bekanntgeworden, welche die Fähigkeit besitzen, die   Herzarhytmie    zu regeln. In der Heilpraxis werden als Antiarhythmika fast   ausschliess-    lich das Chinidin und Procainamid verwendet.



   Es wurde nun überraschenderweise beobachtet, dass substituierte basische Diterpensäureester und -amide, insbesondere das   Dehydroabietinsäurediäthyl-      aminoäthylamidhydrochlorid,    bei Versuchstieren durch Bariumchlorid oder elektrische Reizung experimentell verursachte   Arhytnuen    beseitigen. Im Vergleich mit dem bisher verwendeten   Procainamid      ist das Dehydro-      abietinsäurediäthylaminoäthytamidhydrochlorid    dermassen vorteilhafter, dass es doppelt so lange wirkt, ohne negativ inotrope Wirkung aufzuweisen. Seine therapeutische Wirksamkeit ist infolgedessen viel   gün-    stiger als die der üblich angewandten Präparate.



   Gegenstand vorliegender Erfindung bildet nun ein Verfahren zur Herstellung von   Dehydroabietinsäure-      diäthylaminoäthylamidhydrochlorid.    Diese Verbindung ist neu, sie ist in dem Fachschrifttum noch nicht beschrieben worden. Erfindungsgemäss stellt man sie so her, indem man Dehydroabietinsäurechlorid und Diäthylaminoäthylamin, in gegeniiber den Reaktionskomponenten inerten organischen Lösungsmitteln gelöst, unter kräftigem Rühren in Reaktion bringt.



   Als gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel kann man z. B. wenig polare oder unpolare Lösungsmittel, vorzugsweise   Petroläther,    Benzol,   Ather    oder Chloroform, verwenden. Die Homogenisierung der Reaktionsmischung kann man durch Vermischen von im voraus auf eine Temperatur vorteilhaft von-10 bis-30  C abgekühlten Reaktionskomponenten erzielen.



   Es wurde festgestellt, dass unter geeigneten Reak  tionsbedingungen    das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und in hoher Reinheit entsteht. Um dieses zu erzielen ist Folgendes einzuhalten : geeignetes Molverhältnis und Konzentration der Reaktionskomponenten in entsprechenden Lösungsmitteln, Reaktionstemperatur und vollkommenes Vermischen und   Rüh-    ren der Reaktionsmischung. Es wurde ferner bewiesen, dass man Dehydroabietinsäurechlorid und   Diäthylaminoäthylamin    im günstigsten Molverhältnis 1 : 1 reagieren lassen kann oder dass man mit einem geringen   tJberschuss    einer der Reaktionskomponenten arbeiten kann. Die Reaktionstemperatur kann sich entsprechend dem gewählten Herstellungsverfahren zwischen-30 bis   +60  C bewegen.   



   Beispiele    1.    Eine Lösung von   500g Dehydroabietinsäure-    chlorid in   1000 ml wasserfreiem Ather,    mindestens   auf-10 C abgekühlt, gibt    man auf einmal unter Rühren zu einer   auf-15  C gekühlten Lösung    von   210g Diäthylaminoäthylamin in 2250ml    wasserfreiem Äther. Nach kurzer Zeit erstarrt der Inhalt des Reak  tionsgefässes    und das Rühren stellt man nun ein. Nach Stabilisierung der vorübergehend erhöhten Temperatur ersetzt man Kühlen durch Erwärmen und de  stilliert    vom Reaktionsgemisch etwa   2000ml Ather    ab.

   Dann gibt man   500    ml wasserfreies Methanol zu, destilliert den Rest des Athers ab und vermischt die entstandene Lösung mit   15100ml wasserfreiem    Aceton. Die ausgeschiedenen Kristalle saugt man am anderen Tag ab. Durch Zusetzen von   400 ml    wasser freiem Aceton zum Filtrat gewinnt man einen weiteren Anteil des Produktes, insgesamt 440-470 g (das ist durchschnittlich 72 % der Theorie) des rohen Dehydroabietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid. Das rohe Produkt reinigt man durch zweimalige Kristallisation in folgender Weise : 300g Dehydro  abietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid    löst man unter Erhitzen in 300 ml wasserfreiem Methanol.



  Man filtriert die heisse Lösung und nach Zugabe von   1500-1800    ml wasserfreiem Aceton lässt man sie über Nacht stehen und kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle saugt man ab, wäscht sie mit Aceton, dann mit Äther und trocknet sie im Vakuum.



  Man vereinigt die Mutterlaugen, engt sie ein und den auf diese Weise gewonnenen zweiten Anteil reinigt man wie oben angeführt. Die Gesamtausbeute der reinen Substanz beträgt   395-420    g (das ist durch  schnittlich      55% der    Theorie), F. 210,5-211 C, [a] 20 =   21     (Wasser, c =   1,      1    =   1).   



   2. Zu einer Lösung   von 35    g Diäthylaminoäthylamin in   500 ml    wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren und Kühlen mit Wasserbad auf einmal eine Lösung von 106 g Dehydroabietinsäurechlorid in   250 ml    wasserfreiem Toluol zu. Nach lstündigem kräftigem Rühren löst man die erstarrte Reaktionsmischung bei Siedetemperatur in 70ml wasserfeiem Methanol. Die Lösung verdünnt man mit   600 ml    wasserfreiem Aceton und lässt sie kristallisieren. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab. Aus der Mutterlauge gewinnt man durch Fällen mit Äther weiteres Produkt.

   Die Gesamtausbeute beträgt   75-88    g (das ist durchschnittlich 71 % der Theorie)   Dehydro-      abietinsäurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid.    Das rohe Produkt reinigt man durch Umkristallisieren aus einer Methanol-Aceton-Mischung wie im Beispiel   1.    Man erhält 55-60 g (das ist durchschnittlich % der Theorie) der reinen Substanz mit F.   210     C.



   3. Eine Lösung von 26,5 g Dehydroabietinsäurechlorid in   200 ml trockenem Ather    tropft man langsam unter Rühren unter Rückfluss zu einer Lösung von 9 g Diäthylaminoäthylamin in 500 ml trockenem Ather so zu, dass die Reaktionsmischung mässig siedet.



  Nach beendeter Zugabe setzt man Rühren und Erwärmen noch 15 Minuten fort, dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, saugt das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit   Ather    und trocknet es.



  Man gewinnt   32 g    (das ist beinahe die theoretische Ausbeute) des rohen Produktes. Durch   Umkristalli-      sieren    wie im Beispiel 1, erhält man etwa 15,5 g (das ist   47    % der Theorie) der reinen Substanz mit F. 209 bis   220  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dehydroabietin- säurediäthylaminoäthylamidhydrochlorid dadurch gekennzeichnet, dal3 man Dehydroabietinsäurechlorid und Diäthylaminoäthylamin, in gegenüber den Reaktionskomponenten inerten organischen Lösungsmitteln gelöst, unter kräftigem Rühren in Reaktion bringt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als gegenüber den Reaktionskomponenten inerte Lösungsmittel wenig polare oder unpolare Lösungsmittel, vorzugsweise Petroläther, Benzol, Athar oder Chloroform, verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Homogenisierung der Reaktionsmischung durch Vormischen von im voraus auf eine Temperatur vortoilhaft von-10 bis-30 C abgekühlten Reaktionskomponenten erzielt.