CH404666A - Verfahren zur Herstellung von Bis-(p-hydroxy-phenyl)-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Bis-(p-hydroxy-phenyl)-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-AlkylderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Bis=[p-hydroxy-phenyll-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von B,is- [p-hydroxyphenyl] - 3 - oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen der Formel
EMI0001.0008
In dieser Formel bedeuten R ein Wasserstoff atom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R' ein Wasserstoffatom,
einen niedrigmolekularen Alkyl- rest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, R" ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest.
Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch gute Laxative Eigenschaften aus. So beträgt die an der Ratte bestimmte Wirkungsdosis des 2,2-Bis- [4'-hydroxy - phenyl] - 3 - oxo-dihydro-1,4-benzoxazins 50 mg/kg bei peroraler Verabreichung.
Demgegen über ist Phenolphthalein mit einer Wirkungsdosis von 160 mg/kg (Schmidt, Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 226, Seite; 208 [1955]) vergleichsweise nur 1/3 so stark wirksam. Die Verbindung zeichnet sich weiterhin durch eine sehr geringe Toxizität aus. So beträgt die an der Ratte bei oraler Gabe bestimmte LD5o über 8 g/kg.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbin dungen dadurch erhalten, dass man 2,2-Dihalogen-3- oxo-dihydro-1,4-benzoxazine der Formel
EMI0001.0041
mit Verbindungen der Formel
EMI0001.0043
die in p-Stellung zur R"O-Gruppe nicht substituiert sind, umsetzt.
Falls als Reaktionsprodukte Verbin dungen gewünscht werden, in deren Formel I der Rest R" einen Alkylrest oder eine Acylgruppe be deutet, und man von Phenolen ausgeht, in deren Formel III R" ein Wasserstoffatom bedeutet,
so kann während oder nach der Umsetzung dieser Phenole mit den Dihalogenverbindungen der For mel II eine Acylierung bzw. Alkylierung der einen oder beider Hydroxylgruppen erfolgen. Auf ein Mol Dihalogenverbindung 1I werden im allgemeinen mindetens 2 Mol Phenol III verwendet.
Zweckmässig wird aber mit einem grösseren über schuss an Phenol gearbeitet. Die Umsetzung wird zweckmässig bei mässig erhöhter Temperatur, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 150 C, vorgenommen, gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungs- oder Verdün nungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff usw.
Gegebenenfalls kann man auch unter Zusatz einer geringen Menge (0,01 bis 5,1,ö) eines sauren Metallkatalysators, wie Zinkchlorid, Aluminium chlorid, Eisenchlorid usw., arbeiten, wodurch eine Abkürzung der Reaktionszeit erreicht wird. Vorteil haft kann man die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z. B. in Stickstoff oder Kohlendioxyd, durchführen.
Die zur Umsetzung verwendeten 2,2-Dihalogen- 3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine der obigen Formel II können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in 2,3-Dioxo-dihydro-1,4-benzoxazinen der For mel
EMI0002.0020
das am Kohlenstoff in 2-Stellung befindliche Sauer stoffatom gegen zwei Halogenatome austauscht. Hierfür sind Phosphorhalogenide besonders geeignet.
So erhält man bei der Einwirkung von Phosphor- pentachlorid auf beispielsweise 2,3-Dioxo-dihydro- 1,4-benzoxazin das 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazin als farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 180 bis<B>181'</B> C (aus Tetrachlor- kohlenstoff oder Benzol).
In der gleichen Weise er hält man aus dem 2,3-Dioxo-dihydro-6-methyl-1,4- benzoxazin das 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro-6-methyl- 1,4-benzoxazin als farblose Verbindung vom Schmelz- punkt 202 C.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Reak tion mit dem Phenol gleich in dem Medium, in dem das 2,2-Dihalogen-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin ge bildet wurde, vornehmen. Die bei der Einwirkung eines Phosphorhalogenids auf ein 2,3-Dioxo-dihydro- 1,4-benzoxazin der oben angegeben Formel IV in:
einem inerten Lösungsmittel gebildete Dihalogen- verbindung der oben aufgeführten Formel II braucht daher nicht isoliert zu werden, sondern man kann das entsprechende Phenol gleich zusetzen und in die sem Reaktionsgemisch die Umsetzung zu einem 2,2- Bis-[p'-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin der Formel I durchführen.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 19 g 2,2-Dichlor-3-oxo- dihydro-1,4-benzoxazin mit 52 g Phenol wird in einem Kolben im Wasserbad auf 70 C erhitzt, wo bei das Reaktionsgemisch flüssig wird und Salz säuregas entweicht. Nach kurzer Zeit erstarrt die Masse. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man noch 2 Stunden auf 60 bis 70 C. Anschliessend treibt man das überschüssige Phenol mit Wasser dampf ab und kristallisiert das Rohprodukt aus verdünntem Äthanol oder aus Isopropanol um.
Man erhält so 21 g farblose Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hy- droxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins vom Schmelzpunkt 284 C.
<I>Beispiel 2</I> Zu 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin in 30 ml Benzol fügt man 14 g Phenol und erhitzt das Gemisch l1/2 Stunden lang unter Durchleiten von Stickstoff auf 60 bis 70 C. Nach dieser Zeit lässt man erkalten und saugt den ausgefallenen Nie derschlag ab. Man erhält 6,5g Kristalle, welche aus 80 % igem Äthanol umkristallisiert bei 284 C schmelzen. Arbeitet man wie vorstehend beschrieben und fügt dem Reaktionsansatz 50 mg Zinkchlorid als Katalysator zu, so ist die Umsetzung schon nach 45 Minuten beendet.
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch aus 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro- 1,4-benzoxazin und 13 g Phenylacetat erwärmt man unter Zusatz von 50 mg Zinkchlorid in einem Kol ben 2 Stunden lang auf 70 bis 80 C. Nach dem Erkalten verreibt man die Masse mehrmals mit Petroläther und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man gewinnt so 3 g farblose Kristalle des 2,2-Bis - [4' - acetoxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazins vom Schmelzpunkt 190 C.
Dieselbe Verbindung entsteht auch, wenn man 8 g 2,2-Bis-[4'-hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazin mit 50 ml Essigsäureanhydrid und 16 g Natriumacetat 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Die Ausbeute beträgt 8 g.
<I>Beispiel 4</I> 2,5 g 6-Methyl-2,2-dichlor-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazin erwärmt man mit 4 g Phenol 3 Stunden lang auf etwa 80 C. Man verreibt dann das feste Reaktionsprodukt mit Äther und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Hierbei werden 2,5 g farblose Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hydroxy- phenyl]-3-oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazins er halten, welche bei 293 bis 294 C schmelzen.
<I>Beispiel s</I> Eine Mischung aus 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-di- hydro-1,4-benzoxazin und 16g o-Kresol wird im Wasserbad 3 Stunden auf 70 bis 80 C erwärmt, dann unterwirft man das Gemisch der Wasserdampf destillation. Hierbei wird das überschüssige o-Kresol entfernt. Der verbleibende Rückstand wird fest. Zur Reinigung löst man ihn in 80 % igem heissem Iso- propanol. Nach einigem Stehen scheiden sich Kri stalle ab, welche abgesaugt und nochmals aus Äthanol/Wasser umkristallisiert werden.
Die farb losen Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hydroxy-3'-methyl- phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins schmelzen bei 246 C. Die Ausbeute beträgt 5,5 g. <I>Beispiel 6</I> In einem Kolben erwärmt man 5 g 2,2-Dichlor- 3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin und 12 g Gujakol 5 Stunden lang auf 70 bis 80 C, treibt dann das über schüssige Guajakol mit Wasserdampf über und be handelt den Rückstand mit Äthanol.
Das 2,2 - Bis - [4'-hydroxy-3'-methoxy-phenyl]-3- oxo-dihydro-1,4-benzoxazin fällt dabei in Form farb loser Kristalle vom Schmelzpunkt 137 C an. Die Ausbeute beträgt 5,5 g. <I>Beispiel 7</I> In einem Wasserbad wird das in einem Kolben befindliche Gemisch aus 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-di hydro-1,4-benzoxazin und 23g m-Kresol 3 Stunden lang auf 80 bis 90 C erhitzt. Nach beendeter Reak tion wird das Gemisch mehrmals mit Wasser ausge waschen und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der verbleibende Rückstand wird mit kaltem Benzol behandelt. Hierbei gehen harzige Be standteile in Lösung.
Man saugt ab und kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Äthanol um, wobei man Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hydroxy-2'-methyl phenyl]-3-oxo-dihydrobenzoxazins vom Schmelzpunkt 252 bis 254 C in einer Ausbeute von 3 g erhält.
<I>Beispiel 8</I> Zu einer Suspension von 16,3 g 2,3-Dioxo-di- hydro-1,4-benzoxazin in, 100 ml Benzol gibt man unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit 23 g Phosphorpentachlorid und erwärmt das Gemisch zwei Stunden auf 40 bis 50 C und dann noch kurze Zeit auf 80 C. In die entstandene klare Lösung trägt man 38 g Phenol ein und erhitzt den Reaktions ansatz unter Rühren drei Stunden auf 70 bis 80 C. Hierbei scheiden sich die Kristalle des 2,2-Bis-[4'- hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins ab.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und der Filter rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 9 g. <I>Beispiel 9</I> Man erhitzt unter Rühren ein Gemisch von 5 g 2,2 - Dichlor - 3 - oxo - dihydro-1,4-benzoxazin, 15 g Anisol und 0,5g Zinkchlorid in 30 eins trockenem Benzol 20 Stunden lang auf 80 bis 85 C. Nach dieser Zeit lässt man abkühlen, filtriert, versetzt das Filtrat mit dem gleichen Volumen Äther und schüt telt Lösung mehrmals mit Wasser aus. Die organi sche Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat ge trocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Den Rückstand verreibt man mehrmals mit Petroläther, wobei er fest wird. Das feste Produkt lässt man einige Zeit mit Äther stehen und saugt es dann ab. Der Filterrückstand besteht aus 2,2-Bis- [p - methoxy phenyl] - 3 - oxo-.dihydro-1,4-benzoxazin vom F. = 153 bis 155 C. Die Ausbeute beträgt 4 g.
<I>Beispiel 10</I> Eine Aufschlämmung von 33 g 2,3-Dioxo-di- hydro-1,4-benzoxazin in 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter stetem Rühren bei Zimmertemperatur mit 46 g Phos- phorpentachlorid versetzt. Anschliessend wird eine Stunde lang bei dieser Temperatur und dann zwei Stunden lang bei 50 C weitergerührt. Sodann er hitzt man noch kurze Zeit auf 80 C, bis eine klare Lösung entstanden ist.
Man filtriert heiss und erhält aus dem Filtrat beim Abkühlen die Kristalle des 2,2- Dichlor-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins, welche aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, bei 180 bis <B>1811</B> C schmelzen. In derselben Weise bildet sich aus 2,3-Dioxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazin das 2,2-Dichlor - 3 - oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 202 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Bis-[p-hydroxy- phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten der Formel EMI0003.0078 worin R ein, Wasserstoffatom oder einen niedrig molekularen Alkylrest, R' ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder eine niedrigmole- kulare Alkoxygruppe und R" ein Wasserstoffatom,eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-Dihalogen-3-oxo-dihydro-benzoxazin der Formel EMI0003.0091 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenol der Formel EMI0004.0001 das in p-Stellung zur R"O-Gruppe nicht substituiert ist, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte, in denen R" Wasserstoff ist, alkyliert oder acyliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung bei mässig er höhter Temperatur durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen wird. 4.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Metallkatalysators durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Gas durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET16112A DE1097993B (de) | 1959-01-12 | 1959-01-12 | Verfahren zur Herstellung von 2, 2-Bis-[4'-hydroxyphenyl]-3-oxodihydrobenzoxazinen-(1, 4) und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten |
| DET17349A DE1134990B (de) | 1959-10-16 | 1959-10-16 | Verfahren zur Herstellung von 2, 2-Bis-[p-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydrobenzoxazinen-(1, 4) und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten |
| DET17482A DE1135465B (de) | 1959-11-14 | 1959-11-14 | Verfahren zur Herstellung von 2, 2-Bis-(p-hydroxyphenyl)-3-oxo-dihydrobenzoxazinen-(1, 4) und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH404666A true CH404666A (de) | 1965-12-31 |
Family
ID=27213044
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH8192459A CH404666A (de) | 1959-01-12 | 1959-12-17 | Verfahren zur Herstellung von Bis-(p-hydroxy-phenyl)-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten |
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| CH1377264A CH420156A (de) | 1959-01-12 | 1959-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 2,2-Bis-(p-hydroxyphenyl)-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1377364A CH420157A (de) | 1959-01-12 | 1959-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 2,2-Bis-(p-hydroxyphenyl)-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten |
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Country Status (2)
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|---|---|
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1959
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- 1959-12-17 CH CH1377264A patent/CH420156A/de unknown
-
1960
- 1960-01-12 BE BE586454A patent/BE586454A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE586454A (fr) | 1960-07-12 |
| CH420156A (de) | 1966-09-15 |
| CH420157A (de) | 1966-09-15 |
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