Verfahren zur Herstellung von Bis=[p-hydroxy-phenyll-oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkylderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von B,is- [p-hydroxyphenyl] - 3 - oxo-dihydro-1,4-benzoxazinen der Formel
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In dieser Formel bedeuten R ein Wasserstoff atom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R' ein Wasserstoffatom,
einen niedrigmolekularen Alkyl- rest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, R" ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest.
Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch gute Laxative Eigenschaften aus. So beträgt die an der Ratte bestimmte Wirkungsdosis des 2,2-Bis- [4'-hydroxy - phenyl] - 3 - oxo-dihydro-1,4-benzoxazins 50 mg/kg bei peroraler Verabreichung.
Demgegen über ist Phenolphthalein mit einer Wirkungsdosis von 160 mg/kg (Schmidt, Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 226, Seite; 208 [1955]) vergleichsweise nur 1/3 so stark wirksam. Die Verbindung zeichnet sich weiterhin durch eine sehr geringe Toxizität aus. So beträgt die an der Ratte bei oraler Gabe bestimmte LD5o über 8 g/kg.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbin dungen dadurch erhalten, dass man 2,2-Dihalogen-3- oxo-dihydro-1,4-benzoxazine der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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die in p-Stellung zur R"O-Gruppe nicht substituiert sind, umsetzt.
Falls als Reaktionsprodukte Verbin dungen gewünscht werden, in deren Formel I der Rest R" einen Alkylrest oder eine Acylgruppe be deutet, und man von Phenolen ausgeht, in deren Formel III R" ein Wasserstoffatom bedeutet,
so kann während oder nach der Umsetzung dieser Phenole mit den Dihalogenverbindungen der For mel II eine Acylierung bzw. Alkylierung der einen oder beider Hydroxylgruppen erfolgen. Auf ein Mol Dihalogenverbindung 1I werden im allgemeinen mindetens 2 Mol Phenol III verwendet.
Zweckmässig wird aber mit einem grösseren über schuss an Phenol gearbeitet. Die Umsetzung wird zweckmässig bei mässig erhöhter Temperatur, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 150 C, vorgenommen, gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungs- oder Verdün nungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff usw.
Gegebenenfalls kann man auch unter Zusatz einer geringen Menge (0,01 bis 5,1,ö) eines sauren Metallkatalysators, wie Zinkchlorid, Aluminium chlorid, Eisenchlorid usw., arbeiten, wodurch eine Abkürzung der Reaktionszeit erreicht wird. Vorteil haft kann man die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z. B. in Stickstoff oder Kohlendioxyd, durchführen.
Die zur Umsetzung verwendeten 2,2-Dihalogen- 3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine der obigen Formel II können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in 2,3-Dioxo-dihydro-1,4-benzoxazinen der For mel
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das am Kohlenstoff in 2-Stellung befindliche Sauer stoffatom gegen zwei Halogenatome austauscht. Hierfür sind Phosphorhalogenide besonders geeignet.
So erhält man bei der Einwirkung von Phosphor- pentachlorid auf beispielsweise 2,3-Dioxo-dihydro- 1,4-benzoxazin das 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazin als farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 180 bis<B>181'</B> C (aus Tetrachlor- kohlenstoff oder Benzol).
In der gleichen Weise er hält man aus dem 2,3-Dioxo-dihydro-6-methyl-1,4- benzoxazin das 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro-6-methyl- 1,4-benzoxazin als farblose Verbindung vom Schmelz- punkt 202 C.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Reak tion mit dem Phenol gleich in dem Medium, in dem das 2,2-Dihalogen-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin ge bildet wurde, vornehmen. Die bei der Einwirkung eines Phosphorhalogenids auf ein 2,3-Dioxo-dihydro- 1,4-benzoxazin der oben angegeben Formel IV in:
einem inerten Lösungsmittel gebildete Dihalogen- verbindung der oben aufgeführten Formel II braucht daher nicht isoliert zu werden, sondern man kann das entsprechende Phenol gleich zusetzen und in die sem Reaktionsgemisch die Umsetzung zu einem 2,2- Bis-[p'-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin der Formel I durchführen.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 19 g 2,2-Dichlor-3-oxo- dihydro-1,4-benzoxazin mit 52 g Phenol wird in einem Kolben im Wasserbad auf 70 C erhitzt, wo bei das Reaktionsgemisch flüssig wird und Salz säuregas entweicht. Nach kurzer Zeit erstarrt die Masse. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man noch 2 Stunden auf 60 bis 70 C. Anschliessend treibt man das überschüssige Phenol mit Wasser dampf ab und kristallisiert das Rohprodukt aus verdünntem Äthanol oder aus Isopropanol um.
Man erhält so 21 g farblose Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hy- droxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins vom Schmelzpunkt 284 C.
<I>Beispiel 2</I> Zu 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin in 30 ml Benzol fügt man 14 g Phenol und erhitzt das Gemisch l1/2 Stunden lang unter Durchleiten von Stickstoff auf 60 bis 70 C. Nach dieser Zeit lässt man erkalten und saugt den ausgefallenen Nie derschlag ab. Man erhält 6,5g Kristalle, welche aus 80 % igem Äthanol umkristallisiert bei 284 C schmelzen. Arbeitet man wie vorstehend beschrieben und fügt dem Reaktionsansatz 50 mg Zinkchlorid als Katalysator zu, so ist die Umsetzung schon nach 45 Minuten beendet.
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch aus 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-dihydro- 1,4-benzoxazin und 13 g Phenylacetat erwärmt man unter Zusatz von 50 mg Zinkchlorid in einem Kol ben 2 Stunden lang auf 70 bis 80 C. Nach dem Erkalten verreibt man die Masse mehrmals mit Petroläther und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man gewinnt so 3 g farblose Kristalle des 2,2-Bis - [4' - acetoxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazins vom Schmelzpunkt 190 C.
Dieselbe Verbindung entsteht auch, wenn man 8 g 2,2-Bis-[4'-hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazin mit 50 ml Essigsäureanhydrid und 16 g Natriumacetat 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Die Ausbeute beträgt 8 g.
<I>Beispiel 4</I> 2,5 g 6-Methyl-2,2-dichlor-3-oxo-dihydro-1,4- benzoxazin erwärmt man mit 4 g Phenol 3 Stunden lang auf etwa 80 C. Man verreibt dann das feste Reaktionsprodukt mit Äther und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Hierbei werden 2,5 g farblose Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hydroxy- phenyl]-3-oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazins er halten, welche bei 293 bis 294 C schmelzen.
<I>Beispiel s</I> Eine Mischung aus 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-di- hydro-1,4-benzoxazin und 16g o-Kresol wird im Wasserbad 3 Stunden auf 70 bis 80 C erwärmt, dann unterwirft man das Gemisch der Wasserdampf destillation. Hierbei wird das überschüssige o-Kresol entfernt. Der verbleibende Rückstand wird fest. Zur Reinigung löst man ihn in 80 % igem heissem Iso- propanol. Nach einigem Stehen scheiden sich Kri stalle ab, welche abgesaugt und nochmals aus Äthanol/Wasser umkristallisiert werden.
Die farb losen Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hydroxy-3'-methyl- phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins schmelzen bei 246 C. Die Ausbeute beträgt 5,5 g. <I>Beispiel 6</I> In einem Kolben erwärmt man 5 g 2,2-Dichlor- 3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin und 12 g Gujakol 5 Stunden lang auf 70 bis 80 C, treibt dann das über schüssige Guajakol mit Wasserdampf über und be handelt den Rückstand mit Äthanol.
Das 2,2 - Bis - [4'-hydroxy-3'-methoxy-phenyl]-3- oxo-dihydro-1,4-benzoxazin fällt dabei in Form farb loser Kristalle vom Schmelzpunkt 137 C an. Die Ausbeute beträgt 5,5 g. <I>Beispiel 7</I> In einem Wasserbad wird das in einem Kolben befindliche Gemisch aus 5 g 2,2-Dichlor-3-oxo-di hydro-1,4-benzoxazin und 23g m-Kresol 3 Stunden lang auf 80 bis 90 C erhitzt. Nach beendeter Reak tion wird das Gemisch mehrmals mit Wasser ausge waschen und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der verbleibende Rückstand wird mit kaltem Benzol behandelt. Hierbei gehen harzige Be standteile in Lösung.
Man saugt ab und kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Äthanol um, wobei man Kristalle des 2,2-Bis-[4'-hydroxy-2'-methyl phenyl]-3-oxo-dihydrobenzoxazins vom Schmelzpunkt 252 bis 254 C in einer Ausbeute von 3 g erhält.
<I>Beispiel 8</I> Zu einer Suspension von 16,3 g 2,3-Dioxo-di- hydro-1,4-benzoxazin in, 100 ml Benzol gibt man unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit 23 g Phosphorpentachlorid und erwärmt das Gemisch zwei Stunden auf 40 bis 50 C und dann noch kurze Zeit auf 80 C. In die entstandene klare Lösung trägt man 38 g Phenol ein und erhitzt den Reaktions ansatz unter Rühren drei Stunden auf 70 bis 80 C. Hierbei scheiden sich die Kristalle des 2,2-Bis-[4'- hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins ab.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und der Filter rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 9 g. <I>Beispiel 9</I> Man erhitzt unter Rühren ein Gemisch von 5 g 2,2 - Dichlor - 3 - oxo - dihydro-1,4-benzoxazin, 15 g Anisol und 0,5g Zinkchlorid in 30 eins trockenem Benzol 20 Stunden lang auf 80 bis 85 C. Nach dieser Zeit lässt man abkühlen, filtriert, versetzt das Filtrat mit dem gleichen Volumen Äther und schüt telt Lösung mehrmals mit Wasser aus. Die organi sche Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat ge trocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Den Rückstand verreibt man mehrmals mit Petroläther, wobei er fest wird. Das feste Produkt lässt man einige Zeit mit Äther stehen und saugt es dann ab. Der Filterrückstand besteht aus 2,2-Bis- [p - methoxy phenyl] - 3 - oxo-.dihydro-1,4-benzoxazin vom F. = 153 bis 155 C. Die Ausbeute beträgt 4 g.
<I>Beispiel 10</I> Eine Aufschlämmung von 33 g 2,3-Dioxo-di- hydro-1,4-benzoxazin in 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter stetem Rühren bei Zimmertemperatur mit 46 g Phos- phorpentachlorid versetzt. Anschliessend wird eine Stunde lang bei dieser Temperatur und dann zwei Stunden lang bei 50 C weitergerührt. Sodann er hitzt man noch kurze Zeit auf 80 C, bis eine klare Lösung entstanden ist.
Man filtriert heiss und erhält aus dem Filtrat beim Abkühlen die Kristalle des 2,2- Dichlor-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins, welche aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, bei 180 bis <B>1811</B> C schmelzen. In derselben Weise bildet sich aus 2,3-Dioxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazin das 2,2-Dichlor - 3 - oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 202 C.
Process for the preparation of bis = [p-hydroxyphenyl-oxo-dihydro-1,4-benzoxazines and their O-acyl or O-alkyl derivatives. The invention relates to the preparation of B, is- [p-hydroxyphenyl] -3 - oxo-dihydro-1,4-benzoxazines of the formula
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In this formula, R is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical, R 'is a hydrogen atom,
a low molecular weight alkyl radical or a low molecular weight alkoxy group, R ″ a hydrogen atom, an acyl group or a low molecular weight alkyl radical.
These compounds are new and have good laxative properties. The effective dose of 2,2-bis- [4'-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine determined in rats is 50 mg / kg when administered orally.
In contrast, phenolphthalein with an effective dose of 160 mg / kg (Schmidt, Arch. Exp. Path. And Pharm. Vol. 226, page; 208 [1955]) is comparatively only 1/3 as effective. The compound is also characterized by a very low toxicity. The LD5o determined in rats after oral administration is over 8 g / kg.
According to the invention, the new compounds are obtained by adding 2,2-dihalo-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazines of the formula
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with compounds of the formula
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which are not substituted in the p-position to the R "O group.
If compounds are desired as reaction products, in the formula I of which the radical R "denotes an alkyl radical or an acyl group, and phenols in whose formula III R" denotes a hydrogen atom are used,
thus, during or after the reaction of these phenols with the dihalogen compounds of the formula II, an acylation or alkylation of one or both hydroxyl groups can take place. In general, at least 2 moles of phenol III are used for one mole of dihalogen compound 1I.
However, it is expedient to work with a larger excess of phenol. The reaction is expediently carried out at a moderately elevated temperature, preferably at temperatures between 30 and 150 C, optionally in the presence of an inert organic solvent or diluent, such as benzene, toluene, xylene, nitrobenzene, dichlorobenzene, carbon tetrachloride, etc.
If necessary, you can also work with the addition of a small amount (0.01 to 5.1, ö) of an acidic metal catalyst, such as zinc chloride, aluminum chloride, iron chloride, etc., whereby the reaction time is shortened. You can take advantage of the implementation in an inert atmosphere, for. B. in nitrogen or carbon dioxide perform.
The 2,2-dihalogeno-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazines of the above formula II used for the reaction can be obtained, for example, by converting 2,3-dioxo-dihydro-1,4-benzoxazines of the formula
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the oxygen atom located on the carbon in the 2-position is exchanged for two halogen atoms. Phosphorus halides are particularly suitable for this.
For example, when phosphorus pentachloride acts on 2,3-dioxodihydro-1,4-benzoxazine, 2,2-dichloro-3-oxodihydro-1,4-benzoxazine is obtained as a colorless crystalline substance with a melting point of 180 up to <B> 181 '</B> C (made of carbon tetrachloride or benzene).
In the same way he keeps the 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazine as colorless from the 2,3-dioxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazine Compound of melting point 202 C.
According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the reaction with the phenol can be carried out immediately in the medium in which the 2,2-dihalo-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine was formed. The effects of a phosphorus halide on a 2,3-dioxo-dihydro-1,4-benzoxazine of the formula IV given above in:
A dihalogen compound of the above formula II formed in an inert solvent therefore does not need to be isolated, but the corresponding phenol can be added immediately and the reaction to form a 2,2-bis- [p'-hydroxyphenyl] -3 in this reaction mixture -oxo-dihydro-1,4-benzoxazine of the formula I carry out.
<I> Example 1 </I> A mixture of 19 g of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine with 52 g of phenol is heated to 70 ° C. in a flask in a water bath, where the reaction mixture becomes liquid and hydrochloric acid gas escapes. After a short time the mass solidifies. To complete the reaction, the mixture is heated to 60 to 70 ° C. for a further 2 hours. The excess phenol is then driven off with steam and the crude product is recrystallized from dilute ethanol or from isopropanol.
This gives 21 g of colorless crystals of 2,2-bis- [4'-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine with a melting point of 284 C.
<I> Example 2 </I> 14 g of phenol are added to 5 g of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine in 30 ml of benzene and the mixture is heated for 11/2 hours while passing through Nitrogen to 60 to 70 C. After this time it is allowed to cool and the precipitate which has precipitated is suctioned off. 6.5 g of crystals are obtained which, recrystallized from 80% ethanol, melt at 284.degree. If you work as described above and add 50 mg of zinc chloride as a catalyst to the reaction mixture, the reaction has ended after just 45 minutes.
<I> Example 3 </I> A mixture of 5 g of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine and 13 g of phenyl acetate is heated in a flask for 2 hours with the addition of 50 mg of zinc chloride to 70 to 80 ° C. After cooling, the mass is rubbed several times with petroleum ether and the residue is recrystallized from ethanol. This gives 3 g of colorless crystals of 2,2-bis - [4 '- acetoxyphenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine with a melting point of 190 C.
The same compound is also formed when 8 g of 2,2-bis- [4'-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine are heated with 50 ml of acetic anhydride and 16 g of sodium acetate for 3 hours in a boiling water bath. The yield is 8 g.
<I> Example 4 </I> 2.5 g of 6-methyl-2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine are heated with 4 g of phenol to about 80 ° C. for 3 hours then the solid reaction product with ether and the residue recrystallized from isopropanol. Here, 2.5 g of colorless crystals of 2,2-bis- [4'-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazine, which melt at 293 to 294 ° C., are obtained.
<I> Example s </I> A mixture of 5 g of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine and 16 g of o-cresol is heated to 70 to 80 ° C. in a water bath for 3 hours, then the mixture is subjected to steam distillation. The excess o-cresol is removed here. The remaining residue solidifies. To clean it, it is dissolved in 80% hot isopropanol. After standing for a while, crystals separate out, which are filtered off with suction and recrystallized again from ethanol / water.
The colorless crystals of 2,2-bis- [4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine melt at 246 ° C. The yield is 5.5 g. <I> Example 6 </I> 5 g of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine and 12 g of gujakol are heated to 70 to 80 ° C. for 5 hours in a flask, then this is driven over Schüssige guaiacol with steam and be treated the residue with ethanol.
The 2,2 - bis - [4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 137.degree. The yield is 5.5 g. <I> Example 7 </I> The mixture in a flask of 5 g of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine and 23 g of m-cresol is heated to 80 for 3 hours in a water bath heated to 90 C. After the reaction has ended, the mixture is washed out several times with water and then subjected to steam distillation. The remaining residue is treated with cold benzene. Here, resinous components go into solution.
It is filtered off with suction and the residue is recrystallized from dilute ethanol, crystals of 2,2-bis- [4'-hydroxy-2'-methylphenyl] -3-oxo-dihydrobenzoxazine melting at 252 to 254 C in a yield of 3 g.
<I> Example 8 </I> To a suspension of 16.3 g of 2,3-dioxo-dihydro-1,4-benzoxazine in 100 ml of benzene, 23 g of phosphorus pentachloride are added with stirring and with exclusion of moisture, and the mixture is heated the mixture for two hours at 40 to 50 ° C. and then for a short time at 80 ° C. 38 g of phenol are introduced into the resulting clear solution and the reaction mixture is heated to 70 to 80 ° C. for three hours, while the crystals separate 2,2-bis- [4'-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazins.
After cooling, it is suctioned off and the filter residue is recrystallized from ethanol / water. The yield is 9 g. <I> Example 9 </I> A mixture of 5 g of 2,2 - dichloro - 3 - oxo - dihydro-1,4-benzoxazine, 15 g of anisole and 0.5 g of zinc chloride in 30% of dry benzene is heated with stirring For hours at 80 to 85 ° C. After this time, the mixture is allowed to cool, filtered, the filtrate is treated with the same volume of ether and the solution is shaken out several times with water. The organic layer is separated off, dried over sodium sulfate and then freed from the solvent in vacuo.
The residue is rubbed several times with petroleum ether, whereby it becomes solid. The solid product is left to stand for some time with ether and then it is sucked off. The filter residue consists of 2,2-bis [p - methoxy phenyl] - 3 - oxo-.dihydro-1,4-benzoxazine with a temperature of 153 to 155 C. The yield is 4 g.
<I> Example 10 </I> A slurry of 33 g of 2,3-dioxo-dihydro-1,4-benzoxazine in 200 ml of anhydrous benzene is mixed with 46 g of phosphorus with exclusion of moisture and with constant stirring at room temperature phosphorus pentachloride added. The mixture is then stirred at this temperature for one hour and then at 50 ° C. for two hours. Then it is heated to 80 C for a short time until a clear solution has formed.
The mixture is filtered hot and, on cooling, the filtrate gives the crystals of 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine, which are recrystallized from carbon tetrachloride and melt at 180 to 1811 C. In the same way, 2,2-dichloro-3-oxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazine with a melting point of 202 ° is formed from 2,3-dioxo-dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazine.