CH404669A - Verfahren zur Herstellung von Alkylmercapto-Phenothiazin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkylmercapto-Phenothiazin-Derivaten

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CH404669A
CH404669A CH175362A CH175362A CH404669A CH 404669 A CH404669 A CH 404669A CH 175362 A CH175362 A CH 175362A CH 175362 A CH175362 A CH 175362A CH 404669 A CH404669 A CH 404669A
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CH
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methyl
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dithiohydroquinone
chlorophenyl
phenothiazine derivatives
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CH175362A
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Jany Dr Renz
Jean-Pierre Dr Bourquin
Hans Dr Winkler
Schwarb Gustav
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Sandoz Ag
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08KUse of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00Use of organic ingredients
    • C08K5/0008Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
    • C08K5/0025Crosslinking or vulcanising agents; including accelerators

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description


      Verfahren        zur    Herstellung von     Alkylmercapto-Phenothiazin-Derivaten       Es wurde gefunden, dass man zu in     3-Stellung     durch eine einwertige Schwefelfunktion substituier  ten     Phenothiazinen    der allgemeinen Formel I, worin  R eine niedere     Alkylgruppe    bedeutet,     gelangen    kann,  indem man ein     Dithiohydrochinon-Derivat    der all  gemeinen Formel     II,    worin jeweils ein X Chlor,

   Brom  oder Jod und das andere X eine gegebenenfalls  durch einen     niederen        aliphatischen    oder einen aro  matischen     Acylrest    substituierte     Aminogruppe    be  deutet, einem     Ringschluss    unterwirft.  



  Die Ausführung     des    Verfahrens erfolgt beispiels  weise so, dass man ein     Dithiohydrochinon-Derivat     der     allgemeinen    Formel     II    in einem höher siedenden  Lösungsmittel, wie z. B.     Xylol,    Chlorbenzol,     Tetralin     oder     Dimethylformamid,    in Anwesenheit eines .alkali  schen Kondensationsmittel, wie z. B.

   Natrium= oder       Kaliumcarbonat,    und etwas Kupferpulver     erhitzt.     Wird dabei von einer Verbindung der Formel     II    aus  gegangen, worin die     Aminogruppe    durch eine     Acyl-          gruppe    substituiert ist, so hängt es von den Reak  tionsbedingungen ab, ob das entstandene     Acyl-Pheno-          thiazin-Derivat    zum     Phenothiazin-Derivat        entacyliert     wird oder nicht. In letzterem Fall kann die     Acyl-          gruppe,    sofern dies gewünscht wird, in einer eigenen  Stufe durch alkalische Hydrolyse, z.

   B.     Erwärmen     in einer alkoholischen Lösung von     Kaliumhydroxyd,          abgespalten    werden. Nach beendeter     Umsetzung     wird von anorganischen Stoffen     abfiltriert    und das  Filtrat durch Eindampfen vom     Lösungsmittel    befreit.  Die     Phenothiazin-Derivate    werden aus dem Ein  dampfrückstand durch     Destillation    im Hochvakuum  isoliert und durch Kristallisation aus einem geeigne  ten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol,     Xylol,    Methanol  oder Äthanol, gereinigt.

      Zu den gleichen Verbindungen     kann    man auch  gelangen, wenn man     ein        N-(m        Alkylmercapto-phenyl)-          anilin    mit einem     Schwefelungsmittel    bei erhöhter       Temperatur        cyclisiert.    Es ist jedoch bekannt, dass bei  der     Cyclisierung    solcher an einem     Phenylkern    in       m-Stellung    substituierten     Diphenylamin-Derivate    mit       Schwefelungsmittel    zwei     Stellungsisomere,

      nämlich  das     1-Alkylmercapto-    und das     3-Alkylmercapto-          phenothiazin-Derivat    nebeneinander entstehen, die,  um das gewünschte Endprodukt der Formel I zu er  halten, voneinander getrennt werden müssen.  



  Der technische Fortschritt der vorliegenden Er  findung besteht nun darin, dass keine Möglichkeit       zur    Bildung von     1-Alkylmercapto-phenothiazin-          Derivaten    besteht. Das     vorliegende    Verfahren ist  daher besonders für die technische Herstellung der       Verfahrensprodukte    geeignet und gestattet es, grosse  Mengen dieser     Phenothiazine    rationell und in guter  Ausbeute herzustellen. Ein besonderer Vorteil des  Verfahrens gemäss vorliegender Erfindung besteht  noch darin, dass die Endprodukte in sehr reiner Form  erhalten werden, was für     ihre    Verwendung als Zwi  schenprodukt für die Synthese weiterer Derivate von  grosser Wichtigkeit ist.

    



  Die nach dem     vorliegenden    Verfahren herge  stellten     Phenothiazin-Derivate    sind bei Zimmer  temperatur kristallin. Sie sind brauchbare     Vulkani-          sationsbeschl#euniger    und     Antihelmintica,    können  aber vor allem durch geeignete Substitution am  Stickstoff     in    hochwirksame     Neuroplegica,        Spasmoly-          tica    und     narkosepotenzierende    Mittel umgewandelt  werden.  



  Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Tempe  raturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.    
EMI0002.0001     
    <I>Beispiel</I>       3-Methylmercaptophenothiazin     a)     S-Methyl-S'-(2'-chlorphenyl)-3-nitro-          dithiohydrochinon.     Eine Lösung von<B>150</B> g     o-Chlorthiophenol,    45,7 g       Natriumhydroxyd    und 258 g     3-Nitro-4-brom-thio-          anisol        (Smp.        76-781)

      in<B>1150</B>     cmd        abs.        Äthanol     wird unter Rühren während 6 Stunden am     Rückfluss     gekocht. Nach beendeter Reaktion wird der Alkohol  unter     vermindertem    Druck     abdestilhert,    der Rück  stand mit 500     cm.3    Wasser     versetzt    und mit 1000     cm3     Chloroform extrahiert.

   Nach dem     Waschen.    der       Chloroformlösung    mit     400        cm3        1n    Natronlauge und  400     cm3    Wasser wird diese über Pottasche getrock  net und das     Lösungsmittel    verjagt.

   Nach     zweimaligem          Umkristallisieren    des     Eindampfrückstandes    aus     Ätha-          nol        erhält    man das analysenreine     S-Methyl        S'-(2'-          chlorphenyl)-3-nitro-dithiohydrochinon    vom     Smp.    76  bis 78 .  



  b)     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-nitro-          dithiohydrochinon.     Diese Verbindung wurde in analoger     Weise    zu  obigem Verfahren aus     o-Bromthiophenol    und 3     Ni-          tro    - 4 -chlor -     thioanisol        (Smp.        73-751)    hergestellt.       Smp.    90-92 .  



  c)     S-Methyl-S'-(2'-chlorphenyl)-3-amino-          dithiohydrochinon.     Zu einer siedenden Lösung von 200 g     S-Methyl-          S'-(2'-chlorphenyl)    -     3-nitro-dithiohydrochinon        (Smp.     76-78 ) in 5 1 Methanol wird während 11/2 Stunden  unter Rühren eine Lösung von 1160g     Natrium-          sulfid-nonahydrat    und 146g     Natriumbicarbonat    in  1500     cm3    Wasser     zugetropft    und anschliessend wei  tere 12 Stunden zum Sieden erhitzt.

   Nach beendeter  Reaktion     wird    das Methanol abgedampft und der  Rückstand mit 1500     cm3    Chloroform extrahiert. Die       Chloroformlösung    wird mit 300     cms    Wasser gewa  schen, über Pottasche getrocknet und das Lösungs  mittel bei vermindertem     Druck    verjagt. Nach zwei  maligem     Umkristallisieren    des     Eindampfrückstandes     aus     abs.    Äthanol erhält man das analysenreine     S-Me-          thyl    - S' - (2'-     chlorphenyl)-3-amino-dithiohydrochinon     vom     Smp.    92-94 .

      d)     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-amino-          dithiohydrochinon.     



  Diese     Verbindung    wurde in analoger Weise zu  obigem Verfahren aus     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-          3-nitro-dithiohydrochinon        (Smp.    90-92 ) hergestellt.  



  e)     S-Methyl-S'-(2'-chlorphenyl)-3-acetamino-          dithiohydrochinon.     



  Ein     Gemisch    von 845 g     S-Methyl-S'-(2'-chlor-          phenyl)    - 3 -     amino-dithiohydrochinon        (Smp.    92-94 )  und 354     cm3        Essigsäureanhydrid    wird während 4  Stunden in einem Ölbad von l70  am     Rückfluss    er  hitzt.

   Darauf wird das überschüssige Essigsäure  anhydrid und die entstandene Essigsäure im Vakuum  abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum       destilliert.    Die     bei    einem Druck von 0,05 mm     Hg     von     160-170     übergehende Hauptfraktion wird auf  gefangen und aus Äthanol umkristallisiert. Das ana  lysenreine     S-Methyl-S'-(2'-chlorphenyl)-3-acetamino-          dithiohydrochinon    schmilzt bei 89-91 .  



  f)     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-acetamino-          dithiohydrochinon.     



  Diese Verbindung wurde     in    analoger Weise zu  obigem Verfahren aus     S-Me@thyl-S'-(2'-bromphenyl)-          3-amno-dithiohydrochinon        (Smp.    115-l17 ) herge  stellt.     Smp.        99-1011.     



  g) 3     Methylmercaptophenothiazin     [durch     Cyclisierung    von     S-Methyl-S'-(2'-brom-          phenyl)-3-amino-dithiohydrochinon].     Ein Gemisch von 75,0 g     S-Methyl-S'-(2'-brom-          phenyl)-3-am@ino-dithiohydrochinon        (Smp.    115-117 ),       7(i,0    g fein     pulverisiertem        Kaliumcarbonat,    2 g       Kupferbronze    und 450     cm3        Dimethylformamid    wird  während 15 Stunden unter Rühren bei 200  Ölbad  temperatur am     Rückfluss    gekocht.

   Nach dem Ab  kühlen     wird    von anorganischen Bestandteilen     abfil-          triert    und das     Filtrat    im Vakuum eingeengt. Der       Eindampfrückstand    wird im Hochvakuum destilliert  und die bei     einem    Druck von 0,05     mm        Hg    zwischen  190 und 200  übergehende Hauptfraktion aufgefan  gen und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene  analysenreine 3     Methylmercaptophenothiazin    hat den       Smp.    138-140 .  



  h)     3-Methylmercaptophenothiazin     [durch     Cyclisierung    von     S-Methyl-S'-(2'-chlor-          phenyl)-3-acetantno-dithiohydrochinon].     Ein     Gemisch    von 66,0 g     S-Methyl-S'-(2'-chlor-          phenyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon        (Smp.    89 bis       91'),    62,0 g     fein.    pulverisiertem     Kaliumcarbonat,

      2 g  Kupferbronze und 450     cm3        Dimethylformamid    wird       unter    Rühren während 15 Stunden bei 200  Ölbad  temperatur am     Rückfluss    gekocht. Nach dem Ab  kühlen wird von anorganischen Bestandteilen ab  filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der       Eindampfrückstand    wird im Hochvakuum destilliert  und die bei einem     Druck    von 0,05 mm     Hg    zwischen  190 und 200  übergehende Hauptfraktion aufgefan-      gen und aus Äthanol     umkristallisiert.    Das erhaltene  analysenreine     3-Methylmercaptophenothiazin    hat den       Smp.    138-140 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch eine einwertige Schwefelfunktion substituierten Phenothiazinen der allgemeinen Formel I, EMI0003.0009 worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dithiohydrochinon- Derivat der allgemeinen Formel II, EMI0003.0018 worin ein X Chlor,
    Brom oder Jod und das andere X eine gegebenenfalls durch einen niederen aliphati sehen oder einen aromatischen Acylrest substituierte Aminogruppe bedeutet, einem Ringschluss unterwirft.
CH175362A 1962-02-13 1962-02-13 Verfahren zur Herstellung von Alkylmercapto-Phenothiazin-Derivaten CH404669A (de)

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