CH626351A5 - - Google Patents

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CH626351A5
CH626351A5 CH524177A CH524177A CH626351A5 CH 626351 A5 CH626351 A5 CH 626351A5 CH 524177 A CH524177 A CH 524177A CH 524177 A CH524177 A CH 524177A CH 626351 A5 CH626351 A5 CH 626351A5
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methyl
indazole
epoxypropoxy
acetyl
residue
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Fritz Dr Phil Wiedemann
Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
Max Dr Rer Nat Thiel
Vet Wolfgang Dr Med Bartsch
Egon Dr Med Roesch
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Indazolyl-(4)-oxy-propanoIamin-Derivaten der Formel I
0-CHo-CH-CH„-NH-R
in der
Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; und R2 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann,
bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
0-CH„~X-CH„-Y
mit einer Verbindung der Formel III
Z-Rz (III),
in welchen
. Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben;
R' Wasserstoff oder eine Acylgruppe;
einer der
Reste Y und Z eine Amino-Gruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt; und
X die Gruppe >C= O oder >CH-A bedeutet,
wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoff sein kann,
bedeuten, umsetzt, nach der Umsetzung die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R' abspaltet, sowie für den Fall, dass X die Gruppe
^:c=o bedeutet, diese reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indazolyl-(4)-oxy-propanolaminen der Formel I
0-CH„-CH-CH~-NH-R
in der
Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; und
R2 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann,
bedeuten und deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
. 0-CH„-X-CH„-Y
mit einer Verbindung der Formel III
Z-R2 (III),
in welchen
Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben; R' Wasserstoff oder eine Acylgruppe;
einer der
Reste Y und Z eine Amino-Gruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt; und
X die Gruppe >C= O oder >CH-A bedeutet,
wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoff sein kann,
bedeuten, umsetzt, nach der Umsetzung die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R' abspaltet, sowie für den Fall, dass X die Gruppe
^ c=o bedeutet, diese reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten Ri können 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; bevorzugt ist die Methylgruppe.
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R2 können 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten; bevorzugt sind die Iso-propyl- und tert.-Butyl-Gruppe.
Die niederen Alkylmercaptogruppen können 1 bis 3 Kohlen5
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stoffatome enthalten; bevorzugt ist die Methylmercaptogruppe.
Unter « Acyl» der Schutzgruppe R' sind im allgemeinen Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Acetyl- oder Benzoyl-Rest zu verstehen.
Reaktive Reste Y und Z in den Verbindungen der Formeln II und III sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können nach bekannten Methoden, z.B. aus 4-Hydroxy-indazolen, durch Umsetzung mit reaktiven Verbindungen der Formel IV
Y'-CH2-X-CH2-Y (IV),
in der Y und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y' einen reaktiven Rest darstellt, erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyl-äther, Äthanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
Falls R' in der Formel II eine Acylgruppe bedeutet, kann diese unter milden Bedingungen durch Aminolyse oder Hydrolyse abgespalten werden.
Zur Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure, um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Substanzen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxischen Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschten-faîls Geschmacks- und Süsstoffe enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
l-[Indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamino-propanol-(2)
12,5 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol werden in 50 ml Isopropylamin 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man engt zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 8,0 g (60% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 166—167°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Acetyl-4-(2,3-Epoxypropoxy)-indazol wird über mehrere Stufen wie folgt hergestellt:
a) (3-Amino-2-methyl-phenyl)-benzyläther
Durch Reduktion von (2-Methyl-3-nitro-phenyl)-benzyl-äther mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol wird als Rohprodukt ein grünes öl erhalten.
b) (3-Acetamino-2-methyl-phenyl)-benzyläther
Acetylierung des oben beschriebenen Produktes mit Acet-
anhydrid in Toluol: farblose Kristalle, Fp. 142-143 ° C (aus Toluol).
c) l-Acetyl-4-benzyloxy-indazol
Ein Gemisch aus 64 g (3-Acetamino-2-methyl-phenyl)-benzyläther, 25 g Natriumacetat, 69 ml Acetanhydrid, 50 ml Isoamylnitrit und 21 Toluol wird 15-20 Stunden bei 80-90°C gerührt. Nach Abkühlen auf 10°C saugt man die Salze ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit 300 ml Methanol werden 47,5 g fast farblose Kristalle, Fp. 97 °C, erhalten.
d) l-Acetyl-4-hydroxy-indazol
Durch Hydrogenolyse der 4-Benzyloxy-Verbindung in Gegenwart von Palladium-Kohle (lOproz.) in Methanol bei Normaldruck: beige Kristalle, Fp. 140-142°C (aus Wasser).
e) l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol
Zu 17 g l-Acetyl-4-hydroxy-indazol, gelöst in 200 ml abs. DMSO gibt man unter Rühren 5 g einer Natriumhydridsuspension (55-60proz. in Paraffin) und nach Beendigung der H2-Entwicklung 30 g p-Toluolsulfonsäure-2,3-epoxypropyl-ester in 10-g-Portionen zu. Man erwärmt noch 2 Stunden auf 60 °C, giesst in 21 Wasser, säuert mit Essigsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, behandelt nach dem Trocknen (Na2SÖ4) mit Bleicherde und engt im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand reibt man bei-40 °C mit 100-200 ml Methanol an, saugt ab und wäscht mit Methanol nach.
Ausbeute: 12,5 g farblose Kristalle, Fp. 83°C.
Beispiel 2
l-[Indazolyl-(4)-oxy]-3-tert.-butylamino-propanol-(2)
12,4 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol und 50 ml tert.-Butylamin werden 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 6,0 g (42,6% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 193-194°C.
Beispiel 3
l-[Indazolyl-(4)-oxy]-3-[l-methylmercapto-propyl-(2)-amino]-propanol-(2)
3,5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indazol werden in einer Stick-stoffatmosphäre mit 15 ml Methylthioisopropylamino 7 Stunden bei 60°C gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um: 0,5 g farblose Kristalle, Fp. 96—98°C.
Das 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indazol wird wie folgt hergestellt:
Die in Beispiel 1 beschriebene 1-Acetylverbindung wird in einem Gemisch Methylenchlorid-fl. Ammoniak (Trockeneiskühler) 4 Stunden gerührt. Durch Einengen im Vakuum wird ein bräunliches öl erhalten, welches für Umsetzungen mit Aminen rein genug ist. Durch Ausrühren mit Wasser erhält man ein beiges Produkt mit Fp. ca. 60°C (wird nach dem Schmelzen wieder fest mit Fp2 > 260 °C).
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Beispiel 4
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamino-propanol-(2)
5,0 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol werden mit 25 ml Isopropylamin 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde um.
Ausbeute: 2,8 g (52,3 % d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 157—158°C.
Man erhält das essigsaure Salz der Verbindung, indem man das bei der Kristallisation erhaltene Filtrat nach Zugabe von 1 ml Essigsäure zur Trockne einengt, den Rückstand in wenig Methanol aufnimmt, die Lösung mit Äther bis zur schwachen Trübung versetzt und nach Anreiben in der Kälte kristallisieren lässt. Aus Essigester umkristallisiert: farblose Kristalle, Fp. 141-142°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol wird über mehrere Stufen wie folgt hergestellt:
a) (2,5-Dimethyl-3-nitro-phenyl)-benzyläther
Ein Gemisch aus 433 g 2,5-Dimethyl-3-nitro-phenol, 360 g K2CO3,326 ml Benzylchlorid und 21DMF wird über Nacht bei 50 °C gerührt. Man saugt ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, giesst den Rückstand auf 41 Eis-Wasser und erhält nach Absaugen und Trocknen an der Luft 668 g gelbliche Kristalle, Fp. 66-68 °C.
b) (3-Amino-2,5-dimethyl-phenyl)-benzyläther
Die oben beschriebene Nitroverbindung wird mit Hydra-zinhydrat-Raney-Nickel in Methanol reduziert. Als Rohprodukt erhält man in guter Ausbeute ein braunes öl.
c) (3-Acetamino-2,5-dimethyl-phenyl)-benzyläther
Acetylierung des oben beschriebenen Produktes mit Acetanhydrid in Toluol: farblose Kristalle, Fp. 169-171 °C (aus Toluol).
d) 1 - Acetyl-4-benzyloxy-6-methyl-indazol
Man rührt ein Gemisch aus 149 g (3-Acetamino-2,5-dime-thyl-phenyl)-benzyläther, 50 g Natriumacetat, 138 ml Essigsäureanhydrid, 50 ml Isoamylnitrit und 31 Toluol 15-20 Stunden bei 80-90 °C. Nach dem Erkalten saugt man ab,
engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in ca. 300 ml Methanol auf, worauf das Produkt in der Kälte kristallisiert.
Ausbeute: 103 g gelbliche Kristalle, Fp. 91-93°C.
e) l-Acetyl-4-hydroxy-6-methyl-indazol
Durch Hydrierung der oben beschriebenen Benzylverbin-dung in Gegenwart von Palladium-Kohle (lOproz.) imMethanol (Normaldruck): blass gelbliche Kristalle, Fp. 191-192°C (aus Methanol).
f) l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol
19 g des oben beschriebenen Phenols, 16,4 g Epibrom-
hydrin und 16,6 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF 20 Stunden bei 60 °C gerührt. Man giesst auf Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, behandelt den Extrakt nach Trocknen (Na2SÜ4) mit Bleicherde und engt im Vakuum zur Trockne ein. Nach Aufnehmen in 100 ml Methanol kristallisiert das Produkt: 11,0 g farblose Kristalle, Fp. 105-107 °C.
Beispiel 5
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-tert.-butylamino-propanol-(2)
5,0 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol und 25 ml tert.-Butylamin werden 9 Stunden am Rückfluss gekocht. Man engt zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 1,2 g (21,3% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 174—175°C.
Das essigsaure Salz der Verbindung wird analog Beispiel 4 hergestellt: farblose Kristalle, Fp. 156-157°C (aus Essigester). In analoger Weise erhält man a) durch Umsetzung von l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazol mit sek. Butylamin l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-sek. butylamino-propanol-(2)
b) durch Umsetzung von l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-
5-methylindazol [Fp. 75-76°C]
mit Isopropylamin l-[5-Methyl-indazolyI-(4)-oxy]-3-isopropylamino-
propanol-(2)
Fp.123-124°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-methyI-indazol wird über mehrere Stufen analog dem Verfahren zur Herstellung der entsprechenden
6-Methyl-indazol-Verbindung hergestellt (vgl. Verfahrensschritte gemäss Beispiel 4a)-f)).
c) durch Umsetzung von l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-
5-methyl-indazol mit tert. Butylamin l-[5-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-tert.
butylamino-propanol-(2)
Fpü. 124—125°C.
d) durch Umsetzung von l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-
7-methyl-indazol [Fp. 108-109°C]
mit Isopropylamin l-[7-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamino-
propanol-(28)
Fp. 135-136°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-AcetyI-4-(2,3-epoxypropoxy)-7-methyl-indazol wird über mehrere Stufen analog dem Verfahren zur Herstellung der entsprechenden
6-Methyl-indazol-Verbindung hergestellt (vgl. Verfahrensschritte gemäss Beispiel 4a) bis f)).
e) durch Umsetzung von l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-
7-methyl-indazol mit tert.-Butylamin l-[7-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-tert.-butylamino-
propanol-(2)
Fp. 118,5-119,5°C
f) durch Umsetzung von l-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-äthyl-indazol [Fp. 77-78°C]
mit Isopropylamin l-[6-Äthyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamino-propanol-(2)
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Äthyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-äthyl-indazol wird über mehrere Stufen analog dem Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 6-Methyl-indazol-Verbindung hergestellt (vgl. Verfahrensschritte gemäss Beispiel 4a) bis f)).
g) durch Umsetzung von l-AcetyI-4-(2,3-epoxypropoxy)-6-äthyl-indazol mit tert.-Butylamin l-[6-Äthyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-tert.-butylamino-propanol-(2)
Beispiel 6
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-[l-methylmercapto-propyl-(2)-amino]-propanol-(2) 3,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml Methylthioisopropyl-amin 8 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, gibt zum Rückstand ca. 40 ml Äther und wenige Tropfen Methanol. Nach dem Anreiben und vollständiger Kristallisation saugt man ab und wäscht mit Äther nach.
Ausbeute: 3,2 g (70,4% d. Th.)
Fp. 91—94°C.
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Aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde umkristallisiert werden 1,7 g farblose Kristalle, Fp. 102—104°C, erhalten.
4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol erhält man wie folgt:
18 g der in Beispiel 4 beschriebenen Acetalverbindung werden in 200 ml Methylenchlorid und 100 ml flüssigem Ammoniak 8 Stunden gerührt. Man engt zur Trockene ein und behandelt den Rückstand mit Wasser.
Ausbeute: 14,5 g farblose Kristalle, Fp. 123-125°C.
Aus Methylenchlorid (nach Kühlen auf-80°C) umkristallisiert Fp. 138-139°C, doch schmilzt die Substanz bei langsamer Aufheizrate tiefer.
Beispiel 7
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-(methylthio-tert.-butylamino)-propanol-(2)
3,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol werden mit 15 ml Methylthio-tert.-butylamin 12 Stunden unter Stickstoff bei 50-60°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum zur Trockene wird der Rückstand mit Äther angerieben.
Ausbeute: 3,8 g (80,0% d. Th.)
Fp.110-112°C
Aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde umkristallisiert erhält man daraus 2,8 g farblose Kristalle, Fp. 113-115° C.
Beispiel 8
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamino-propanol-(2)
0,5 g 4-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-6-methyl-indazol s werden in 100 ml Isopropylamin im Glasautoklav 9 Tage auf 700 C erhitzt. Man engt zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen (Na2SÛ4) engt man ein und kristallisiert den Rückstand (0,55 g) aus Essigester unter Verwen-lo dung von Bleicherde um. Man erhält Kristalle vom Fp. 154— 156°C, welche mit dem gemäss Beispiel 4 aus l-Acetyl-4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigen.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-(3-Chlor-ls 2-hydroxy-propoxy)-6-methyl-indazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,7 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol in 10 ml Eisessig wird unter Rühren in 10 ml bei Raum-2o temperatur mit Salzsäure gesättigtem Eisessig eingetragen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur giesst man in 300 ml Wasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat, wobei sich ein zähes öl abscheidet, welches nach längerem Rühren oder Anreiben mit Toluol fest wird. Aus Toluol unter Verwendung 25 von Bleicherde umkristallisiert werden farblose Nadeln, Fp. 171-172 °C, erhalten.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE2905877A1 (de) 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE3023369A1 (de) 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2001163854A (ja) * 1999-09-28 2001-06-19 Nippon Nohyaku Co Ltd チオアルキルアミン誘導体及びその製造方法
JP2002105046A (ja) * 2000-09-25 2002-04-10 Nippon Nohyaku Co Ltd チオアルキルアミン−ｓ−酸化体及びその塩類
WO2002100833A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
WO2017197324A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Adrenergic receptor modulating compounds and methods of using the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843678A (en) * 1971-03-15 1974-10-22 Tenneco Chem Process for the production of substituted indazoles
CA1001161A (en) * 1972-05-05 1976-12-07 Burton K. Wasson 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation
GB1435943A (en) * 1973-02-07 1976-05-19 Delmar Chem Indazole-derived tertiary amines

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Publication number Publication date
DE2619164A1 (de) 1977-11-17
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