CH404685A - Verfahren zur Gewinnung von L- und D-Carnitin - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Gewinnung von L-und D-Carnitin
Die Erfindung betrifft die Gewinnung von reinem L-und reinem   D-Carnitin    durch Spaltung razemischer Camitinester bzw. razemischen Carnitinnitrils, wie sie beispielsweise als Vorstufen der Synthese des D, L-Carnitins anfallen. L-Carnitin wurde bisher aus tierischen Geweben, insbesondere aus quergestreiftem Warmblütermuskel oder Liebigs Fleischextrakt, isoliert, während   D-Camitin    in sehr geringer Menge zu erhalten ist, indem man eine D,   L-carnitinhaltige Nährlösung    mit einem Pseudomonas-Stamm beimpft, der nur L-Carnitin verwertet. Beide Verfahren sind umständlich, zeitraubend, kostspielig und ergeben nur geringe Ausbeuten.



   Ein weiteres bekanntes Verfahren trennt das   N-Benzoylderivat    der   razemischen D, L-y-Amino-ss-    hydroxybuttersäure mit Brucin und methyliert die Aminogruppe der optisch aktiven Substanzen mit Methyljodid. Auf   vollsynthetischem    Wege konnten bisher die aktiven Carnitine nur in sehr unbefriedigenden Ausbeuten und nicht einheitlich erhalten werden.



   Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden D-und L-Carnitin nun relativ einfach, billig und vor allem rein und in guten Ausbeuten gewonnen.



     Vberraschend    wurde nämlich gefunden, dass sich D, L-Carnitin mittels optisch aktiver Säuren, etwa mit L (+)-Weinsäure oder mit   Dibenzoyl-L-wein-    säure oder mit D   (+)-Camphersulfonsäure oder    mit einer Kombination der beiden letzteren, leicht in die optisch aktiven Komponenten trennen lässt, wenn die Carboxylgruppe nicht frei ist, z. B. verestert vorliegt. Zweckmässigerweise trennt man auf diese Weise Carnitinnitril   und-ester,    welche bei der Synthese des D, L-Carnitins als Zwischenprodukte anfallen. Wird das Razemat eines isotop marierten Esters oder des isotop markierten Nitrils des Carnitins erfindungsgemäss aufgespalten und aufgearbeitet, so sind die daraus erhaltenen optisch aktiven Carnitine isotop markiert.



   Wählt man beispielsweise folgende bekannte Synthese für D, L-Carnitin, so sind die Produkte der Stufen III und IV Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren, wobei III gegenüber IV den Vorteil erhöhter Stabilität hat :
EMI1.1     


<tb> Epichlorhydrin <SEP> (I) <SEP> + <SEP> flüssige <SEP> Blausäure-- >  <SEP> D, <SEP> L-y-Chlor-, <SEP> B-hydroxybutyronitril <SEP> (II) <SEP> ;
<tb>  <SEP> II <SEP> + <SEP> Trimethylamin <SEP> ¯ <SEP> D, <SEP> L-Carnitin-nitril <SEP> (III) <SEP> ;
<tb>  <SEP> III <SEP> + <SEP> HCl <SEP> + <SEP> Alkohol <SEP> D, <SEP> L-Carnitinester <SEP> (IV) <SEP> ;
<tb>  <SEP> IV <SEP> + <SEP> HC1 <SEP> + <SEP> Wasser) <SEP> D, <SEP> L-Carnitin <SEP> (V).
<tb> 



   Will man beispielsweise D-und L-Carnitin aus D,   L-Carnitin-nitril    herstellen, so verfährt man er  findungsgemäB    am besten in folgender Weise :
Das Hydroxyd oder ein Salz, beispielsweise das Carbonat, des D, L-Carnitin-nitrils wird mit einer der genannten optisch aktiven Säuren oder einem ihrer Salze oder mit zwei der Säuren bzw. Salze kombiniert umgesetzt und das erhaltene Gemisch der Car  nitin-nitril-salze der optisch    aktiven Säuren, die sich durch ihre Löslichkeit in Athanol bzw. Wasser unterscheiden, durch fraktionierte Kristallisation in die beiden optisch aktiven   Carnitin-nitril-salze    zerlegt.



  Diese   Carnitin-nitril-salze    werden dann durch   ätha-    nolische Salzsäure in die entsprechenden optisch aktiven   Carnitin-nitril-chloride    übergeführt ; diese sind in Alkohol schwer, die optisch aktiven Säuren je doch darin sehr gut löslich. Aus den   Carnitin-nitril-    chloriden werden durch Kochen mit äthanolischer Salzsäure die optisch aktiven   Carnitin-chloride    und aus diesen das reine D-bzw. L-Carnitin erhalten.



  Die Ausbeuten liegen zwischen 90 und 100% der Theorie.



   Beispiel
Das aus 200 g   D,      L-Carnitin-nitril-chlorid    erhaltene Hydroxyd oder Carbonat wird in wässriger Lösung mit der äquimolekularen Menge D   (+)-Cam-    phersulfonsäure nach Reychler versetzt. Bei Einengung der Lösung auf etwa 400 bis 500 cm3 setzt Kristallausscheidung ein. Die abfiltrierten Kristalle (Fraktion   I)    werden mit Alkohol gewaschen.

   Ausbeute : 170 g   Carnitin-nitril-D-Camphersulfonat,    [a]    D       =    + 24,   0 ,    davon etwa 90%   reineD-Form.      Bei Um-    kristallisation der Fraktion I aus 250 cm3 90% igem Methanol werden erhalten Fraktion I/1 (durch Abkühlen auf Zimmertemperatur :
115, 2 g,   [a]      D = + 27, 0 ,    Fraktion 1/2 (durch Abkühlen der Mutterlauge der Fraktion 1/1 auf   0 )    :
25, 6 g, [a] = + 27,   2 ,    insgesamt 140, 8 g =   67%    der Theorie an reiner D-Form.



   Mutterlauge und   Waschalkohole    der Fraktion I werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem 90 % igem Äthanol gelöst und mit der 5-7fachen Menge 30% iger äthanolischer Salzsäure versetzt. Es wird auf   0     C abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden ; diese werden abfiltriert und mit Athanol gewaschen. Ausbeute 113, 3 g Carnitin-nitril-chlorid (= 95, 3 % der Theorie). Dieses   Carnitin-nitril-chlorid    wird in das Hydroxyd oder in das Carbonat  berf hrt. In   äthanoli-    scher Lösung wird mit Dibenzoyl-L-weinsäure im Molverhältnis von   l    (SÏure) :   1    (Base) versetzt. Die alsbald einsetzende Kristallisation schreitet nur langsam fort.

   Nach 24stündigem Stehen bei   Zimmertem-      peratur    wird von den derben Kristallen abgesaugt.



  Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weitere Fraktionen, die sämtlich mit Alkohol nachgewaschen werden. Die. so aus der Mutterlauge und den Waschalkoholen der   Fraktion I    insgesamt gewonnene Fraktion II setzt sich aus folgenden Einzelheiten zusammen : Fraktion II/1 : 143, 3 g   Carnitin-nitril-dibenzoyl-L-    hydrogen-tartrat   (= 51, 2% d. Th.)    davon   99    reine L-Form,   [a]      D =       25, 7 ,    Fraktion II/2 : 55, 8 g   Carnitin-nitril-dibenzoyl-L-hy-    drogen-tartrat (= 19,   9 %    d.

   Th.), da von   98 % reine L-Form, [a] n =     -25,   2     ;   Fraktion 11/3    : 54, 9 g   Carnitin-nitril-dibenzoyl-L-hy-    drogen-tartrat (= 19,   6%    d. Th.), da von 98 % reine   If-Form, [a] n =       -25,    2  ; zusammen 254, 0 g (= 90, 7   %    d. Th.).



   Erforderlichenfalls sind die Mutterlaugen und Waschalkohole des Ansatzes nochmals, wie schon beschrieben, aufzutrennen. Die Gesamtausbeute beträgt dann etwa   99% der L-Form    und   97%    der   D-Form.    Diese zweite Auftrennung könnte unterbleiben, wenn die Mutterlaugen und   Waschalkohole    mit einem zweite Ansatz aufgearbeitet werden, wodurch sich dessen Ausbeute entsprechend erhöhen wurde.



   Die so getrennten, optisch aktiven Carnitin-nitrilsalze der D   (+)-Camphersulfonsäure    und der Diben  zoyl-L-weinsäure    werden in Alkohol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in die optisch aktiven Carnitin-nitril-chloride   iibergefiihrt,    die zu den optisch aktiven   Carnitin-chloriden    verseift werden. Aus diesen wird das reine D-bzw. L-Carnitin erhalten, wenn die Chlorionen durch   Silberoxyd    oder   Ionenaustau-    scher entfernt werden.



   Ausbeuten : 95 bis 98   %    d. Th.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von L-und D-Carni- tin, dadurch gekennzeichneet, dass D, L-Carnitinnitril oder ein D, L-Carnitinester mittels optisch aktiver Säuren oder deren Salzen in die optisch aktiven Salze dieser Carnitinderivate übergeführt wird und diese Salze durch fraktionierte Kristallisation getrennt und aus diesen mit alkoholischer Salzsäure die Chloride der Carnitinderivate, durch Verseifung die Carnitin-chloride und daraus durch Entfernen der Chlorionen D-bzw. L-Carnitin gewonnen werden.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktive Säuren L (+)-Wein- säure oder Dibenzoyl-L-weinsäure oder D (+)-Camphersulfonsäure oder aber D (+)-Camphersulfon- säure und Dibenzoyl-L-weinsäure kombiniert zur Verwendung kommen.