CH420105A - Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenylessigsäure in die optisch aktiven Formen - Google Patents

Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenylessigsäure in die optisch aktiven Formen

Info

Publication number
CH420105A
CH420105A CH306363A CH306363A CH420105A CH 420105 A CH420105 A CH 420105A CH 306363 A CH306363 A CH 306363A CH 306363 A CH306363 A CH 306363A CH 420105 A CH420105 A CH 420105A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
azido
phenylacetic acid
acid
optically active
active forms
Prior art date
Application number
CH306363A
Other languages
English (en)
Inventor
Harald Sjoberg Berndt Olof
Ake Ekstrom Bertil
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of CH420105A publication Critical patent/CH420105A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00Compounds containing azido groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenylessigsäure in die optisch aktiven Formen
Bei der Herstellung der   a-Azido-phenylessigsäure,    z. B. nach der Methode von   Darapsky,    J. prakt.   Chem.,    2, 99, 221 (1919),   erhältt    !man gewöhnlich die   inak-    tive DL-Form. Diese Säure ist wertvoll zur   HerstelL    lung von   a-Amino-benzylpenicillin,    das vorzügliche antibiotische Aktivität gegenüber gram-positiven und   gram-negativen    Bakterien hat.

   Als therapeutisches Agenz ist das D   (-)-Epimere    des   a-Amino-benzyl-    penicillins von besonderem Interesse, da es besser wasserlöslich bei seinem isoelektrischen Punkt und stärker aktiv gegenüber verschiedenen Bakterienarten in vitro ist, als dies bei der L   (+)-Form    oder bei der DL-Form der Fall ist. Es ist daher erwiinscht, ein Verfahren zur Herstellung der   D      @(-)-Form    der Säure zu haben.



   Es ergeben sich aber bei verschiedenen Metho den zur Herstellung der D (-)-Form Schwierigkeiten.



  So erfolgt z. B. bei der Reaktion von optisch aktiver   a-Brom-phenylessigsläure    mit Natriumazid partielle Racemisierung.



   Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung   las, sen    sich nun die D (-) und die L (+)-Form der   a-Azido-phenylessigsäure    sowie die   entsprechen-    den Salze herstellen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die   DL-a-Azido-phenylessigsäure    in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer organs schen Base aus der Gruppe 1-Ephedrin, Dehydroabietylamin,   a-(2-Naphtyl) täthylamin,      Cinchonidin,    Cinchonin, Chinidin, Chinin, Brucin,   Strychnin    oder   Morphin    behandelt wird, das. entstandene D (-)-Salz durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt und daraus durch Behandlung mit Säure die freie D (-)  a-Azido-phenylessigsäure gewonnen    wird.

     Anschlie-    ssend kann die nach der Kristallisation in der Mutterlauge verbliebene   L      (+)-a-Azido-phenylessigsäure    aus der Lauge abgetrennt oder durch Behandlung mit einer anorganischen Base   racemisiert    und das Racemat erneut nach der vorbeschriebenen Weise in die optisch aktiven Formen zerlegt werden.



   Zur Zerlegung der inaktiven Säure in die optisch aktiven Formen verwendet man mit Vorteil als Base das   1-Ephedrin,    da die Ausbeuten an D (-)-Säure damit höher ausfallen als mit den übrigen genannten organischen Basen.



   Als besonders geeignete Lösungsmittel haben sich niedere Alkanole erwiesen, insbesondere Methanol oder   Athanol.   



   Zur Gewinnung der D (-)-Säure aus dem D (-) Salz eignet sich z. B. die Behandlung des Salzes mit kalter, verdünnter   Saltzsäure.   



   Zur Racemisierung der nach der Kristallisation in der Mutterlauge verbliebenen L   (+)-a-Azido-phenyl-    essigsäure kann z. B. so verfahren werden, dass man die Lösung 2 Stunden lang mit verdünn'ber Natronlauge behandelt, wonach die erhaltene racemische Säure wieder gelöst werden kann.



   Zur Herstellung von D   (-)-a-Amino-benzylpenicil-    lin kann die D   (-)-a-Azido-phenylessigsäure    mit Vorteil in das Chlorid übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid in Trichloräthylen, oder in ein funktionelles   Aquivalent      d'es    Chlorides, welches hierauf mit 6-Amino-penicillansäure zum D   (-)-a-Azido-benzylpenicillin umgestzt    wird. Das letztere wird reduziert, z. B. durch katalytische Hydrierung mit   Raney-Nickel.   



   Beispiel 1
Trennung der optisch aktiven Formen
Eine warme Lösung von 82, 5 g = 0, 5 Mol   Hiphedrin    in 200 ml Äthanol wurde zu einer warmen Lösung von 88, 6 g = 0, 5 Mol racemischer   a-Azido-phenylessigsäure hinzugefügt.    Das Gemenge wurde zunächst bei Zimmertemperatur und hiernach eine Stunde lang in einem Kühlschrank   kristallisie-    ren   gelasse.    Das Salz wurde abfiltriert, getrocknet, gewogen und aus Athanol umkristallisiert.

   Die fort  schreitende    Auftrennung in die optisch aktiven Formen ist aus der nachRehenden Tabelle ersichtlich : Kristallisation Äthanol Salz    Schmelzpunkt des Salzes [α]D24 der Säure in Äthanol
Nr. ml g   
1 400 80, 3   134-139 C (Zers.)-70    
2 400 59, 5   140-145  C (Zers.)-125    
3 300 48, 5   146-147 C (Zers.)-145    
4 300 42, 0   146-147  C (Zers.)-149    
5 300 36, 0   146-147  C (Zers.)-149    
Die letzte   Salzfraktion    wurde mit kalter, ver  dünnter    Salzsäure behandelt und die Azidosäure hierauf rasch mit Ather extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und dann eingedampft.



  Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol bei ungefähr   40 C gelöst, Petroläther    zur Lösung hinzugegeben und die Säure zum Kristallisieren gebracht. Ausbeute 15 g, Smp. 55-57  C,   [a]    2D4   =-144     (c = 1, 0 in Äthanol). Der Smp. war unscharf, da die Kristalle   hartnäckig    etwas   Lösungsu    mittel   zurückhielten.   



   Nach der Behandlung mit 1-Ephedrin wurde aus der Mutterlauge eine Säure mit einer Drehung von   -f 40  erhalten.    Es wurde daraus mit   (-)-α-(2-Naph-      thyl)-äthylamin ein Salz hergestellt, welches    viermal aus Äthanol umkristallisiert wurde. Aus diesem Salz wurde die Säure freigesetzt, die wie oben angegeben umkristallisiert wurde, wobei die L (+) Form der Säure erhalten wurde. Smp.   56-57  C,      [α]    2D4   +146     (c = 1, 0 in Athanol).



  Racemisierung
Eine Lösung von 0, 50 g L   (+)-a-Azido-phenyl-    essigsäure, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurde, wurde in 2n Natronlauge 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen und hernach mit 4, 0 ml 2n Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit einem kleinen Kristall racemischer   a-Azido-phenylessigsäure geimpft, abgekühlt    und die ausgefallene Säure abfiltriert.



   Erhalten wurden 0, 41 g Säure vom Smp. 101 bis   103  C,    die bei Zumischung eines authentischen Musters von racemischer   a-Azido-phenylessigsäure    keine Depression beim Smp. zeigte.



      Bedspiel 2   
Eine Lösung von 82, 6 g = 0, 50 Mol 1 Ephedrin in   170    ml Methanol wurde zu einer Lösung von   91,    0   g = 0,    51 Mol   a-Azido-phenylessigsäure    in 170 ml Methanol hinzugefügt. Die vereinigten Lösungen wurden auf   50  C erwärmt,    wobei sie vollkommen klar wurden. Nun wurde die Temperatur der Lösung unter Rühren langsam erniedrigt. Bei   40  C    wurde ein Impfkristall von D   (-)-a-Azido-      phenylessigsaurem    l-Ephedrinsalz hinzugefügt. Nach dem Verlauf von 8 Stunden wurde die Temperatur der Lösung langsam auf   15     C erniedrigt.

   Das auskristallisierte Salz wurde abfiltriert und mit 25   ml    kaltem Methanol gewaschen. Ausbeute 55, 1 g   =    65%,   [α]D24    =-83,   3  (Athanol).   



   Die   a ; Azido-phenylessigsäure    wurde aus dem Salz gemäss der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in Freiheit gesetzt. Ihre spezifische Drehung wurde   zu-145     (Äthanol) gefunden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenyl- essigsäure in die optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass das Racemat in einem Lösungsmittel mit einer organischen Base aus der Gruppe 1-Ephe- drin, Dehydroabietylamin, a- (2-Naphthyl)-äthylamin, Cinchonidin, Cinchonin, Chinidin, Chinin, Brucin, Strychnin oder Morphin behandelt, das entstandene D (-)-Salz durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt und daraus durch Behandlung mit Säure die freie D (-)-a-Azido-phenylessigsläure gewonnen wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass alF organische Base 1-Ephedrim verwendet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein niedriger Alkohol, insbesondere Methanol oder Athanol, verwendet wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die nach der Kristallisation in der Mutterlauge verbliebene L (-)-ce-Azido-phenylessig- säure aus der Lauge abgetrennt wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die nach der Kristallisation in der Mutterlauge verbliebene L(+)-α-Azido-phenylessig- säure durch Behandlung mit einer anorganischen Base racemisiert und das Racemat erneut in die optisch aktiven Formen zerlegt wird.
CH306363A 1962-03-16 1963-03-11 Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenylessigsäure in die optisch aktiven Formen CH420105A (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1014062A GB960665A (en) 1962-03-16 1962-03-16 Azidophenylacetic acid resolution

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH420105A true CH420105A (de) 1966-09-15

Family

ID=9962245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH306363A CH420105A (de) 1962-03-16 1963-03-11 Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenylessigsäure in die optisch aktiven Formen

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH420105A (de)
GB (1) GB960665A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0118934A1 (de) * 1983-02-14 1984-09-19 Océ-Andeno B.V. Optisch aktive alpha-Azido-p-hydroxyphenylessigsäure und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2127260C3 (de) * 1971-06-02 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen D-(-)- alpha -azidophenylessigsaures (-) - alpha -Phenyläthylamin, seine Herstellung und Verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0118934A1 (de) * 1983-02-14 1984-09-19 Océ-Andeno B.V. Optisch aktive alpha-Azido-p-hydroxyphenylessigsäure und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GB960665A (en) 1964-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH641432A5 (de) Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.
DD283802A5 (de) Verfahren zur gewinnung von enantiomeren
CH404685A (de) Verfahren zur Gewinnung von L- und D-Carnitin
DE2501957C2 (de) Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin
CH420105A (de) Verfahren zur Zerlegung der DL-a-Azido-phenylessigsäure in die optisch aktiven Formen
Canzanelli et al. Note on the ketonic acid analogous with thyroxine
DE2619617C2 (de)
DE69002924T2 (de) Verfahren zur resolution von threo-3-[(2-aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionsäure.
DE602004006021T2 (de) Verfahren zur racematspaltung von nefopam
AT392068B (de) Optisch aktive oxo-isoindolinylderivate
DE933628C (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Oxy-N-methyl-morphinanen
DE2230838A1 (de) Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure
DE3211127C1 (de) Verfahren zur Gewinnung von S-(Carboxymethyl)-(R)-cystein und S-(Carboxymethyl)-(S)-cystein
DE69015907T2 (de) Verfahren zur optischen Trennung von Dropropizin.
DE1543811B1 (de) Verfahren zur Trennung von racemischem Carnitinnitril in seine optisch aktiven Antipoden
DE1294953B (de) Das Monocarbamat des 2, 3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-1, 3-propandiols und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2258088A1 (de) Optisch aktive isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2710504A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycin
DE889156C (de) Verfahren zur Herstellung von Xanthopterinen
DE687555C (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen
DE2163032C2 (de) Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen von a-Azidophenylessigsäure
US2841609A (en) Dextro-6-dimethylamino-4, 4-diphenyl-5-methyl-3-hexanone, salts thereof, and preparation thereof
AT205035B (de) Verfahren zur Gewinnung von neuen, optisch aktiven, schwefelhaltigen Phenothiazin-Derivaten aus den entsprechenden Racematen
DE2039253A1 (de) Verfahren zur Herstellung von L-DOPA
DE1493484C3 (de) Verfahren zur Herstellung von L-(-)-aIpha-Methyl-beta-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin