CH405281A - Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen der Formel
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 welche auch in der tautomeren Form
EMI1.2     
 auftreten können, sowie von Salzen davon. In Formel I stellt A eine direkt oder über ein Zwischen  glied-NH-mit    dem Benzolring verknüpfte Gruppe
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 dar, in welcher   R'und R"gleich    oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten ;

   oder in welcher R'und R"gemeinsam eine Athylen-oder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können.   Ri    steht für ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder für eine 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-oder Alkoxygruppe.



     R2    stellt ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen dar. R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C Atomen.



   Man erhält die genannten Produkte erfindungs  gemäss,    indem man eine entsprechende Verbindung der Formel : 
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 worin X einen zusammen mit dem Wasserstoff von Ammoniak oder einem primären Amin abspaltbaren Rest, insbesondere ein Chloratom bedeutet, mit Ammoniak bzw. einem Amin der Formel :    HzN-Rs (III)    umsetzt.



   Die Umsetzung erfolgt zweckmässig durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer in einem   nichtwäs-    serigen Lösungsmittel, wie Chloroform,   Tetrachlor-    kohlenstoff oder einem Alkohol, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen. Die gebildete Base kann nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches und Aufnehmen des Rückstandes in schwach saurer,   wäs-    seriger Lösung mit wässeriger Alkalihydroxyd-Lösung freigesetzt werden. Gewünschtenfalls kann das Produkt nach üblichen Methoden in die Form eines Salzes übergeführt werden.



   Soweit in Formel I die Reste R"und R3 identisch sind, können sie auch gleichzeitig eingeführt werden, indem man einen Ausgangsstoff der Formel :
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 worin X die obengenannte Bedeutung hat, mit Ammoniak beziehungsweise einem Amin der Formel III umsetzt.



   Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der SchwefelsÏure, Salzsäure, Bromwasser StoffsÏure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, MaleinsÏure, Oxalsäure, Citronensäure, SalicylsÏure und dergleichen erwähnt.

   Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren   undAmino-    carbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, MilchsÏure,   Zuckersäure,      Schleimsäure,    As  corbinsäure,      Heptagluconsäure,    Galactosido-gluconsäure,   Galactosido-heptagluconsäure,    Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen l¯slichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, welche jedoch keine Fällungsmittel sein dürfen.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen basischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen, welche biologische Wirkungen zeigen.



  Sie besitzen eine stark wachstumshemmende Wirkung auf verschiedene Bakterien und Protozoen, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und Trypanosomen und können somit als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika, verwendet werden.



  Ferner eignen sie sich zur   Krebsbekämpfung,    insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Schliesslich können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die   antileukämische    Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der   Uberlebenszeit    gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die   tlberlebenszeit    der Kontrolltiere zu   100 ID/o    gesetzt, beträgt   die Überlebens-    zeit zum Beispiel bei täglicher Verabreichung von 22 mg/kg des Produktes gemäss nachfolgendem Beispiel 2 (Dihydrochlorid)   350  /o. Der    Wirkstoff wird z. B. in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.



   Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Be  kämpfung    von Tuberkulose und Trypanosomenerkrankungen, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver-oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen   Träger-und    Hilfsstoffe enthalten. 



  Beispiel   1    :
23, 2 g (0, 05 Mol)   N', N"-Bis [p-(N', N"-dimethyl-    amidino)-phenyl]-terephthalimidchlorid werden portionenweise in 500 ml einer Lösung von 3, 1 g Monomethylamin in Athanol eingetragen. Nach Stehenlassen über Nacht dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein. Man löst den Rückstand mit Wasser, filtriert die wässerige Lösung zur Entfernung von unlöslichen Anteilen und versetzt das Filtrat mit Natronlauge, wobei die gebildete freie Base ausfällt. Diese wird durch Filtrieren isoliert, gewaschen und dann in Athanol unter Zusatz von etwas Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit   ätheri-    scher Salzsäure versetzt, und der ausgefallene Feststoff wird abgenutscht, mit Ather, Athanol und nochmals   Ather    gewaschen und am Vakuum getrocknet.



  Man erhält 18, 5 g N', N"-Bis   [p- (N', N"-dimethylami-      dino)-phenyl]-N",    N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid vom Schmelzpunkt   3250    C (Zersetzung).



  Beispiel 2 :
25, 2 g (0, 05 Mol)   N',    N"-Bis [p-N-methylimidchlorid)-phenyl]-terephthalimidchlorid werden in 500 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol eingetragen.



  Nach   3tägigem    Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man warm in verdünnter Essigsäure und filtriert die Lösung. Das Filtrat wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt, wobei sich ein Feststoff abscheidet, welcher durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wird. Die in dieser Weise erhaltene Base wird in absolutem Athanol gelöst. Die Lösung wird mit   äthanolischer    Salzsäure versetzt, wobei sich ein Feststoff abscheidet.



  Dieser wird nach Zusatz von Aceton abgenutscht, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 12, 6 g N, N'-Bis [p-(N'-me  thylamidino)-phenyl]-terephthalamidin-Tetrahydro-    chlorid vom Schmelzpunkt   2400    C (Zersetzung).



  Beispiel 3 :
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man durch Behandeln von 26, 6 g (0, 05 Mol)   N',    N" Bis [p-   (N-äthylimidchlorid)-phenyl]-terephthalimid-    chlorid mit ammoniakalischem Methanol 17, 5 g N',   N"'- Bis    [p-   (N'-äthylamidino)-phenyl]-terephthal-    amidin-Tetrahydrochlorid vom Schmelzpunkt   2480    C (Zersetzung).



  Beispiel 4 :
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man durch Behandeln von 25, 2 g (0, 05 Mol) N',   N"-       Bis [p- (N-methylimidchlorid)-phenyl]-isophthalimid-    chlorid mit ammoniakalischem Methanol 13, 8 g N', N"'-Bis [p-   (N'-methylamidino)-phenyl]-isophthal-    amidin-Tetrahydrochlorid vom Schmelzpunkt   2600    C (Zersetzung).



  Beispiel   5 :   
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man durch Behandeln von 28, 6 g (0, 05 Mol) 2 Chlor-N', N"-Bis [p-   (N-methylimidchlorid)-phenyl]-    isophthalimidchlorid mit ammoniakalischem   Metha-    nol 19, 6 g 2-Chlor-N',   N"'-Bis      [p- (N'-methylamidino)-      phenyl]-isophthalamidin-Tetrahydrochlorid    vom Schmelzpunkt 268  C (unter Aufschäumen).



  Beispiel 6 :
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man durch Behandeln von 26, 6 g (0, 05 Mol)   N',    N" Bis   [p-(N-äthylimidchlorid)-phenyl]-isophthalimidchlo-    rid mit ammoniakalischem Methanol 11,   0 g N', N"'-    Bis-   [p- (N'-äthylamidino)-phenyl]-isophthalamidin-Te-    trahydrochlorid vom Schmelzpunkt 245  C (gelbe Schmelze).



  Beispiel 7 :
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man durch Behandeln von 28, 6 g (0, 05 Mol) 2 Chlor-N', N"- Bis [p-   (N-methylimidchlorid)-phenyl]-    terephthalimidchlorid mit ammoniakalischem Methanol 20, 1 g   2-Chlor-N',      N"'-Bis      [p- (N'-methylamidino)-      phenyl]-terephthalamidin-Tetrahydrochlorid    vom Schmelzpunkt   265o    C (Zersetzung ; gelbe Schmelze).



  Beispiel 8 :
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man durch Behandeln von 28, 0 g (0, 05 Mol)   N', N"-    Bis   [p-n-propylimidchlorid)-phenyl]-terephthalimid-    chlorid mit ammoniakalischem Methanol 19, 6 g N', N"'-Bis   [p- (N'-n-propylamidino)-phenyl]-tere-    phthalamidin-Tetrahydrochlorid vom Schmelzpunkt 335  C (unter Zersetzung).



  Beispiel 9 :
In 100ml einer   33, 0/oigen Lbsung    von Mono  äthylamin    in Athanol werden 25, 2 g (0, 1 Mol)   N',    N" Bis [p-   (N-methylimidchlorid)-phenyl]-terephthalimid-    chlorid portionenweise eingetragen. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Wasser, filtriert die Lösung und versetzt das Filtrat mit konzentrierter Natronlauge. Dabei fällt ein Feststoff aus, welcher durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und in absolutem Athanol gelöst wird. Man versetzt die   Lösung mit äthanolischer Salzsäure,    filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum auf sirupöse Konsistenz ein.

   Nach Zusatz von wenig   äthanolischer    Salzsäure   lässt    man stehen, wobei sich das Tetrahydrochlorid langsam abscheidet. Nach Zusatz von Aceton wird der Feststoff abgenutscht, mit Athanol/ Aceton gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 3, 5 g N',   N"'-Bis    [p-(N'-methyl-N"-äthylami  dino)-phenyl]-N", N""-diäthylterephthalimidin-Tetra-    hydrochlorid vom Schmelzpunkt   2450    C (Zersetzung).



   Bei sinngemässer Anwendung der in den vorstehenden Beispielen näher beschriebenen Verfahren erhält man beispielsweise die folgenden weiteren Verbindungen gemäss Formel 1 :   N', N"'-Bis (p-2-imidazolin-2-ylphenyl)-N", N""-    dimethylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; N',   N"'-Bis    (p-2-imidazolin-2-ylphenyl)-isophthal amidin-Tetrahydrochlorid ;   N', N"'-Bis [p-(N'-äthylamidino)-phenyl]-N", N""-       diäthylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid    ; N',   N"'-Bis    [p-(N'-Ïthylamidino)-phenyl]-N",N""   di-n-butylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid    N',   N"'-Bis      [3-chlor-4- (2-imidazolin-2-yl)-phenyl]-       N", N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro-    chlorid ;

   N',   N"'-Bis      [3-methyl-4- (2-imidazolin-2-yl)-phenyl]-   
N", N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro chlorid ; N',   N"'-Bis      [3-methoxy-4-(2-imidazolin-2-yl)-phenyl]-   
N",   N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro-    chlorid ; N',   N"'-Bis      [p-(N', N"-dimethylguanidino)-phenyl]-   
N", N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro chlorid ; N',   N"'-Bis      [p- (1,    4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) phenyl]-N",   N""-dimethylterephthalamidin-       Tetrahydrochlorid    ;

   N',   N-Bis [p-(4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-phenyl]-   
N", N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro chlorid ;   N', N"'-Bis [p-(N'-n-butylamidino)-phenyl]-N",    N"" dimethylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; N',   N"'-Bis    (m-2-imidazolin-2-ylphenyl)-N", N"" dimethylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; N', N"'-Bis [m-(N'-n-propylamidino)-phenyl]-N",N"" dimethylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid ;

   N',   N"'-Bis      (p-2-imidazolin-2-ylphenyl)-N", N""-       dimethylisophthalamidin-Tetrahydrochlorid ;    2-Chlor-N',   N"'-bis    (p-2-imidazolin-2-ylphenyl)
N", N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro chlorid ;   2-Nitro-N', N"'-bis (p-2-imidazolin-2-ylphenyl)-   
N", N""-dimethylterephthalamidin-Tetrahydro chlorid ; 3-Methyl-N',   N"'-bis    (m-2-imidazolin-2-ylphenyl)
N",   N""-dimethylisophthalamidin-Tetrahydro-    chlorid ; N', N"'-Bis   [p-(N'-n-pentyl-N"-methylamidino)-    phenyl]-N", N""-diÏthylterephthalamidin
Tetrahydrochlorid ;    N', N"'-Bis [p-(N'-methylamidino)-phenyl]-N", N""- di-n-propylterephthalamidin-Tetrahydrochlorid ;

   N', N"'-Bis [p-(N', N"-dimethylamidino)-phenyl]-    terephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; N',   N"'-Bis      [p-l,    4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)   phenyl]-terephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; N', N"'-Bis [p-(N', N"-diäthylamidino)-phenyl]-    terephthalamidin-Tetrahydrochlorid.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen der Formel : EMI4.1 oder von Salzen davon, worin A eine direkt oder über ein Zwischenglied-NH-mit dem Benzolring verknüpfte Gruppe EMI4.2 darstellt, in welcher R'und R"gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder in welcher R'und R"gemeinsam eine Athylenoder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können ; RI ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom oder eine 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-oder Alkoxygruppe ;

   R3 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen ; und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet ; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI4.3 oder eine Verbindung der Formel : EMI5.1 in welchen X einen zusammen mit dem Wasserstoff von Ammoniak oder einem primären Amin abspaltbaren Rest bedeutet, mit Ammoniak bzw. einem Amin der Formel : HsN-Rs umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die basische Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit einer Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure oder Aminocarbonsäure gewinnt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die basische Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit GlykolsÏure, MilchsÏure, Zuckersäure, SchleimsÏure, AscorbinsÏure, HeptagluconsÏure, Ga lactosido-gluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, LÏvulinsÏure oder Glutaminsäure gewinnt.