CH479557A - Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen

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CH479557A
CH479557A CH601465A CH601465A CH479557A CH 479557 A CH479557 A CH 479557A CH 601465 A CH601465 A CH 601465A CH 601465 A CH601465 A CH 601465A CH 479557 A CH479557 A CH 479557A
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sep
dihydrochloride
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acid
carbon atoms
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CH601465A
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Hirt Rudolf Dr Chem
Fischer Rudolf Dr Chem
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Wander Ag Dr A
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    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der For
EMI1.1     
 oder von Salzen davon. In Formel I bedeutet A Phenylen,   Rs-substituiertes    Phenylen, Phenylenamino oder Rl-substituiertes Phenylenamino.   Ri    ist Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy,   Alkylthio,      Acyl-    amino oder Aminocarbonyl.

   Die Reste R sind direkt oder über das Zwischenglied-NH-mit dem Kern ver  knüpfte    basische Gruppen der Formel :
EMI1.2     
 worin R2 und   R3    gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und   R4    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet.



   Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Amin der Formel :
EMI1.3     
 worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der Formel :
EMI1.4     
 worin R und A die genannte Bedeutung haben, umsetzt.



   Die Umsetzung zwischen Amin und Isocyanat, bei welcher anstatt vom freien Amin auch von einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat ausgegangen werden kann, wird   zweckmässig    in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Pyridin, bei Tem  peraturen zwischen    etwa 15 und   250  C    durchgeführt.



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel   I,    worin A Phenylenamino oder Rl-substituiertes Phenylen amino bedeutet, wird die Reaktion zweckmässig so durchgeführt, dass man-das Amin der Formel   It    direkt mit einem Diisocyanat der Formel : 
EMI2.1     
 worin R1 die genannte Bedeutung hat, reagieren   lässt.   



  Hierbei entsteht intermediär eine Verbindung der Formel III, in welcher A Phenylenamino oder   Rl-substi-    tuiertes Phenylenamino bedeutet.



   Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasser  stoffsäure,    Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze der Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure,   Zuckersäure,      Schleimsäure,    Ascorbinsäure,   Heptagluconsäure,    Galactosidogluconsäure, Gelactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen.



  Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen.



  Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde ; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. B. Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa   1    bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer   Verlänge-    rung der   Uberlebenszeit    gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die   Oberlebenszeit    der Kontrolltiere zu 100    /o    gesetzt, beträgt die   Uberlebenszeit    bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu   400 ouzo    und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.



   Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur   Tuberkulosebekämpfung,    eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver-oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Beispiel 1
4, 86 g   p-Phenylen-diisocyanat    (0, 03 Mol) und 14, 04 g p-Imidazolinoanilin-Dihydrochlorid (0, 06 Mol) werden in einem Gemisch aus 70 ml Dimethylformamid und 20 ml absolutem Pyridin erhitzt. Während kurzer Zeit tritt völlige Auflösung ein, dann erscheint ein kristalliner Niederschlag. Dieser wird abgenutscht, mit Dimethylformamid und Alkohol gewaschen, in konzentrierter Ammoniaklösung suspendiert und während 4 Stunden stehen gelassen. Die freie Base wird abgenutscht und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. Auf Zusatz von Kochsalzlösung scheidet sich sofort das Dihydrochlorid der Formel
EMI2.2     
 ab, welches abfiltriert, fünfmal mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 12,   0 g,    entsprechend   75    der Theorie.

   Das Produkt schmilzt bei   325  C    unter Zersetzung.



   Beispiel 2
2, 0 g p-Phenylen-diisocyanat und 8, 0 g m- (N, N' Dimethyl-amidino)-anilin-Dihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 10 ml absolutem   rynctin      unter Schütteln gelost, dann    wanrena einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Hierauf filtriert man und versetzt das Filtrat mit   15  /0iger Salzsäure.    Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abgenutscht, dreimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Aether gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. Man erhält 6, 8 g des Dihydrochlorids der Formel
EMI2.3     
 vom Schmelzpunkt   265  C    (Zersetzung). 



     Tabelle 1   
EMI3.1     

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<tb>    Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI6.1     

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<tb>    Tabelle I (fortsetzung)   
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<tb>    Tabelle I (Fortsetzung)

     
EMI8.1     

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EMI10.1     

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EMI11.1     

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<tb>  
Chematograpeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die   tuberkulostatische    Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.



   Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie   1210*)    wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die   durchschnittliche Uberlebenszeit    der Kontrollen zu   100 ouzo    gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte   Uberlebenszeit    von   200  /o,    dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten.



   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom   755      (=    Ca), Ehrlich Ascites* (= EA) und Sarcom   180*    (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100    /o    gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. B.   27 oxo    bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich   27  /o    desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



  * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC   benützte    Klassierungssystem   Tabelle II   
EMI13.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statisch <SEP> Leukämie <SEP> solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung
<tb> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

   <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 4,3 <SEP> 165 <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> 6,1
<tb> 3 <SEP> 6,4
<tb> 4 <SEP> 6,3
<tb> 6 <SEP> 6,5
<tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 10 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 12 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 14 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 15 <SEP> 5,6
<tb> 16 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 17 <SEP> 5,9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 18 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 19 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb>    Tabelle II (fortsetzung)   
EMI14.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung
<tb> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> dosis <SEP> i.p.

   <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 20 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 21 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 22 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 23 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 24 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 25 <SEP> 6,5 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 26 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 27 <SEP> 120 <SEP> 205
<tb> 30 <SEP> 6,1
<tb> 31 <SEP> 6,5
<tb> 32 <SEP> 4,7
<tb> 33 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 34 <SEP> 6,2
<tb> 35 <SEP> 5,7
<tb> 36 <SEP> 5,4
<tb>    Tabelle 11 (Fortsetzung0   
EMI15.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Soilide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung
<tb> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> typus <SEP> dosis <SEP> i.p.

   <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 37 <SEP> 5,2
<tb> 38 <SEP> 4,9
<tb> 39 <SEP> 5,1
<tb> 40 <SEP> 5,3
<tb> 41 <SEP> 5,1
<tb> 42 <SEP> 6,2
<tb> 47 <SEP> 6,8
<tb> 48 <SEP> 6,3
<tb> 49 <SEP> 6,3
<tb> 50 <SEP> 5,7
<tb> 51 <SEP> 6,7
<tb> 52 <SEP> 5,4
<tb> 53 <SEP> 6,1 <SEP> 5 <SEP> 148
<tb> 54 <SEP> 6,3
<tb> 55 <SEP> 6,6
<tb> 56 <SEP> 6,5
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel : EMI16.1 oder von Säure-Additionssalzen davon, worin A Phenylen, Ri-substituiertes Phenylen, Phenylenamino oder Ri-substituiertes Phenylenamino bedeutet ; Ri Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt ;
    die Reste R direkt oder über das Zwischenglied-NH-mit dem Kern verknüpfte basische Gruppen der Formel : EMI16.2 darstellen, in welchen R2 und Ra gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet ; dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel : EMI16.3 worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der Formel : EMI16.4 worin R und A die genannte Bedeutung haben, umsetzt und das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt.
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