CH405286A

CH405286A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: CH405286A
Application number: CH599660A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-05-25
Filing date: 1960-05-25
Publication date: 1966-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Endoalkylen- cyclohexan-2-sulfonsäureamiden, deren Endoalkylen- gruppe die Methylen-oder Aethylengruppe ist, das heisst von Sulfonsäureamiden mit dem Kern der Formel
EMI1.1
in der n 1 oder 2 bedeutet. Die neuen Verbindungen können weiter substituiert sein, insbesondere am Stickstoff der Sulfonsäureamidgruppe, der z. B. niederaliphatische oder cycloaliphatische Substituenten tragen oder acyliert sein kann.

Vorzugsweise ist der Stickstoff der Sulfonamidgruppe unsubstituiert, oder ist durch Kohlenwasserstoffreste wie insbesondere eine oder zwei Niederalkylgruppen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, substituiert, oder er trägt eine Alkylenkette, wie Pentamethylen, oder ist acyliert, beispielsweise durch einen Carbaminsäurerest, wie den N-n-Butyl-carbaminsäurerest.

Die neuen Verbindungen können auch weiter substituiert sein, wie z. B. an Ringstellung 3 durch beispielsweise Niederalkyl.

Die am 1, 4-Endoalkylen-cyclohexan-System haftenden Substituenten, insbesondere die Sulfonsäureamidgruppe in 2-Stellung, können die endo-oder die exo-Konfiguration besitzen.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und kön- nen deshalb als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung verwendet werden. So zeigen sie zentralerregende Eigenschaften.

Insbesondere haben Verbindungen der Formel
EMI1.2
wobei n 1 oder 2 und R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, eine analeptische Wirkung und können als Analeptica verwendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls im Ring substituiertes 1, 4-Endoalkylen-cyclohexan-2-sulfonsäurehalogenid, dessen Endoalkylengruppe die Methylen-oder Aethylengruppe ist, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

Als Sulfonsäurehalogenide kommen insbesondere Chloride, Bromide oder vor allem Fluoride in Be- tracht.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder basischen Kondensationsmitteln erfolgen. Vorzugsweise mischt man ein entsprechendes Sulfonsäurefluorid mit einem tJberschuss an flüssigem Ammoniak oder einem Amin, wie beispielsweise einem Niederalkyl-oder Di-niederalkylamin und erhitzt das Reaktionsgemisch im verschlossenen Rohr auf 80 bis 150 , wobei gegebenenfalls ein Reaktionsbeschleuniger, wie Ammonchlorid oder ein Aminhydrochlorid, zugesetzt wird.

Erhaltene Sulfonsäureamidderivate lassen sich am Stickstoff weiter substituieren. Insbesondere kann man zur Salzbildung mit Basen befähigte Sulfon- säureamidderivate mit elektrophilen Reagenzien umsetzen. Elektrophile Reagenzien sind z. B. reaktions fähige Ester von Alkoholen, wie Halogenide oder Sulfonsäureester, oder ungesättigte Verbindungen, wie Isocyanate. Beispielsweise gelangt man durch Umsatz des Natriumsalzes von 1, 4-Endomethylen cyclohexan-2-sulfonsäureamid mit n-Butylisocyanat zum entsprechenden Harnstoffderivat.

Die Substitution kann in an sich bekannter Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Als Salze der neuen Verbindungen sind insbesondere solche derjenigen Sulfonsäureamidderivate zu nennen, die am Stickstoffatom ein freies Wasserstoffatom tragen, das gegen ein Kation, wie z. B. das Kation eines Alkalimetalles, beispielsweise Natrium, ausgetauscht werden kann.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Zweckmässig verwendet man solche, dass die eingangs als bevorzugt geschilderten Verbindungen entstehen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel auf dem Gebiet der Human-und Veterinärmedizin, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
4, 6 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfon säurefluorid werden unter Kühlen mit Trockeneis/ Aceton mit 40 cm3 flussigem Ammoniak und einer Spur Ammonchlorid versetzt und im Bombenrohr während 20 Stunden auf 90 erhitzt. Darauf wird gekühlt und nach dem Öffnen des Reaktionsrohres bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis der Ammoniak verdunstet ist. Den kristallinen Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht diese Lösung zweimal mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft die filtrierte Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 4, 1 g kristallinen Rückstand, F. 98-101 , der aus Isopropanol oder Wasser umgelöst wird.

Man erhält so ein Gemisch des endo-und exo-Isomeren von 1, 4 Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäureamid vom F. 107-1080 der Formel
EMI2.1

Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt hergestellt :
20, 9 g Vinylsulfonylfluorid in 40 cm3 absolutem Aether versetzt man tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit 20 cm3 Cyclopentadien. Darauf lässt man das klare, farblose Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen und lässt-am Anfang unter gelegentlichem Kühlen-wahrend 20 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wird nun abgedampft und der ölige Rückstand im Vakuum destilliert.

Man erhält nach 2, 3 g Vorlauf 28, 8 g 1, 4-Endomethylen A5-cyclohexen-2-sulfonsäurefluorid vom Sdp. jg = 102-106 als farbloses Öl.

28, 8 g dieser Substanz werden in 100 cm3 Essigester als Lösungsmittel und 1 g Palladiumkohle (10 10/o) als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Innerhalb etwa 50 Minuten wird 1 Mol Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrierung zum Stillstand kommt. Man filtriert, dampft das Lösungsmittel ab, destilliert den Rück- stand im Vakuum und erhält 27, 6 g 1, 4-Endo methylen-cyclohexan-2-sulfonsäurefluorid als farbloses 01 vom Sdp. 103-106 (15 mm), das gemäss Gaschromatogramm mit 2 verschiedenen stationären Phasen einheitlich ist.

Beispiel 2
Das rohe Gemisch der beiden Isomeren (endo/ exo) von 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäureamid vom F. 98-1010 wird so lange aus Isopropanol (2 x Menge) und Wasser (10 x Menge) umgelöst bis ein bei 132-133 schmelzendes Produkt resultiert ; dessen Schmelzpunkt ändert sich auch nach weiterem Umkristallisieren nicht mehr. Es ist das eine der beiden möglichen Isomeren (endo oder exo) von 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-sulfonsäure- amid der Formel
EMI3.1

2, 5 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfon- säurechlorid tropft man unter Rühren in 100 cm3 flüssigem Ammoniak und lässt die Lösung darauf zur Trockne eindampfen. Der kristalline Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt.

Aus der Chloroformschicht erhält man 1, 1 g Kristalle, die nach zweimaligem Umlösen aus Isopropanol bei 108-110 schmelzen und mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfon- säureamid identisch sind.

Auf dieselbe Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Amine und Sulfonsäure- chloride : 1, 4-Endomethylen-3-methyl-cyclohexan-2-sulfon- säureamid, F. 78-82¯ (aus Aether) ; 1, 4-Endomethylen-3-methyl-cyclohexan-2-sulfon- sÏureÏthylamid, Sdp. 115-116¯ (0, 09 mm), F. 50¯ ; 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-cyclohexan-2-sulfon sÏureamid, F. 99-100¯ (aus Isopropanol) ; 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-cyclohexan-2-sulfon sÏureÏthylamid, F. 82-84¯ (aus Aether) ; 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-cyclohexan-2-sulfon sÏurediÏthylamid, F. 101-103¯ (aus Aether).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäurechlorid lässt sich beispielsweise nach folgendem Verfahren gewinnen :
Zu 10 g Norbornylen tropft man unter Rühren 10 g Thioessigsäure, wobei unter Selbsterwärmung eine rasche Reaktion erfolgt. Man lässt über Nacht stehen, nimmt das Reaktionsprodukt in Aether auf und wäscht diese Lösung zweimal mit verdünnter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung. Der Aether wird darauf getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.

Den Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält 15, 2 g Thionorborneolacetat vom Sdp. 102¯ (13 mm). 7, 5 g dieser Verbindung gibt man bei 00 wu 50 cm3 konzentrierter Salzsäure und 25 cm3 Wasser, rührt eine halbe Stunde und tropft darauf unter Rühren und Kühlen langsam eine Lösung von 6, 0 g Kaliumchlorat in 70 cm3 Wasser zu.

Man rührt weiter über Nacht, gibt zur Suspension 200 cm3 Aether, trennt diesen ab und wäscht ihn zweimal mit Wasser und dampft nach dem Trocknen ein. Den Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält 2, 5 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfon- säurechlorid als farbloses O1 vom Sdp. 128-129¯ (13 mm).

7, 4 g des in Beispiel 1 beschriebenen 1, 4-Endo methylen-cyclohexan-2-sulfonsäurefluorids werden mit 30 cm3 Isopropylamin vermischt und im Bombenrohr über Nacht auf 1000 erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen Chloroform und Wasser und erhält aus der organischen Schicht nach Trocknen, Abfiltrieren und Eindampfen 8, 5 g Kristalle. Nach dem Umlösen aus Isopropanol ergeben sich 6, 4g 1, 4-Endomethylen cyclohexan-2-sulfonsäure-isopropylamid der Formel
EMI3.2
als farblose Kristalle vom F. 91-94".

Auf dieselbe Weise erhalt man unter Verwendung der entsprechenden Amine : 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäure methylamid, Íl vom Sdp. 119-122¯ (0, 1 mm) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsÏure Ïthylamid, F. 50-51¯ (aus Aether) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- n-butylamid, F. 47-48¯ (aus Petroläther) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- cyclohexylamid, F. 104-105¯ (aus Methanol) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- (1, 4-endomethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydro-benzyl)- amid, F. = 125-127 (aus Isopropanol) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-sulfonsäure- ¯-phenylÏthylamid, F. = 61-63 (aus Aether) ;

1, 4-Endomethylen-cyclohexan-sulfonsäure- dimethylamid, F. 96-98¯ (aus Isopropanol) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- diÏthylamid, Íl vom Sdp. 107-109 (0, 05 mm) ; 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- piperidid, F. 88-90¯ (aus Aether).

Beispiel 5
Zur Lösung von 1 g Natrium in 50 cm3 Methanol gibt man 6, 2 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2sulfonsäureamid und tropft darauf unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 7, 5 g Methyljodid in 20 cm3 Methanol zu. tXber Nacht wird gerahrt und anschliessend 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird darauf zur Trockne eingedampft.

Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Chloroform, trocknet die organische Schicht und dampft sie ein. Der Rückstand wird destilliert und man erhält 4, 1 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2sulfonsäure-methylamid als farbloses 01 vom Sdp.

119-122¯ (0, 1 mm) der Formel
EMI4.1
identisch mit dem gemäss Beispiel 4 erhaltenen, entsprechenden Produkt.

Beispiel 6
17, 5 g 1,4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäureamid werden in 100 cm3 Acetanhydrid und 10cm3 Pyridin gelöst und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Darauf wird die L¯sung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und diese Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man aus dem Chloroform 19, 5 g kristallines 1, 4-Endomethylen cyclohexan-2-sulfonsäure-N-acetylamid, das nach dem Umlösen aus Aether bei 92-98 schmilzt und durch folgende Formel veranschaulicht werden kann
EMI4.2

Beispiel 7
8, 75 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfon- säureamid löst man in 30 cm3 abs. Pyridin.

Unter Rühren und Kühlen tropft man zu dieser Lösung 7, 5 g Benzoylchlorid, rührt darauf während 1 Stunde bei Raumtemperatur und während 2 Stunden bei 60-70 . Man giesst die L¯sung darauf in ein Gemisch von Chloroform und verdünnter Salzsäure und erhält aus dem Chloroform nach Waschen mit Salzsäure und Wasser 15, 0 g hochviskoses O1. Dieses wird in 60cm3 ln-Natronlauge gelöst. Nach zweimaligem Waschen mit Aether dampft man die wÏsserige Lösung im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol um.

Man erhält so das Natriumsalz von 1, 4-Endomethylen cyclohexan-2-sulfonsäure-N-benzylamid der Formel
EMI4.3

Beispiel 8
12 g 1, 4-Endomethylen-cyclohexan-2-sulfonsäureamid werden in einem Gemisch von 75 cm3 ln-Natronlauge und 200 cm3 Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12, 5 g n-Butylisocyanat in 50 cm3 Aceton versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht.

Zur noch warmen Lösung gibt man 80 cm3 ln-Salzsäure und kühlt au-100. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, aus 60 cm3 Isopropanol umgelöst und man erhält 5, 7 g N,- [1, 4-Endo methylen-cyclohexan-2-sulfonyl]-N2- [n-butyl]-harn- stoff der Formel
EMI4.4
als farblose Kristalle vom F. 148-150 .

Versetzt man die Verbindung mit 1 Mol wÏsseriger Natronlauge, so erhält man eine wässerige Lösung des entsprechenden Natriumsalzes vom pH =7.

Beispiel 9
20 g 1, 4-Endoäthylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- fluorid werden im Autoklaven nach Zusatz von 100 g Ammoniak und einer Spur Ammonchlorid über Nacht auf 120 erhitzt. Nach dem Abkühlen und Offnen des Autoklaven lässt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen bis der Ammoniak verdunstet ist und nimmt den kristallinen Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser auf. Die Chloroformschicht wird darauf über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und zur Trockne eingedampft.

Den kristallinen Rückstand löst man zweimal aus Isopropanol um und erhält 16, 4 g 1, 4-Endoäthylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- amid vom F. 132-133"der Formel
EMI4.5

Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise wie folgt :

Ein Gemisch von 60 g Vinylsulfonylfluorid und 46, 8 g Cyclohexadien werden während 12 Stunden im Autoklaven auf 1200 erhitzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird darauf im Vakuum destilliert und man erhält 43, 3 g 1, 4-Endoäthylen-A5-cyclohexen- 2-sulfonsäurefluorid als farbloses O1 vom Sdp. 120 124 (13 mm). 41, 2 g dieser Verbindung werden in 200 cm3 Essigester mit 0, 5 g Palladiumkohle als Katalysator hydriert, wobei 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Die Reaktionslösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende t51 gibt bei der Destillation 40, 5 g 1, 4-Endoäthylen- cyclohexan-2-sulfonsäurefluorid vom Sdp. 119-1210 (12 mm), das gemäss Gaschromatogramm mit 2 verschiedenen stationären Phasen zu 99, 4 /o einheitlich ist.

Beispiel 10
10 g 1, 4-Endoäthylen-cyclohexan-2-sulfonsäure- fluorid werden mit 30 cm3 Isopropylamin im Bombenrohr über Nacht auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen verdampft man zur Trockne, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht mit verdünnter Salzsäure und Wasser. Aus der getrockneten Chloroformschicht erhält man durch Eindampfen 12 g kristallinen Rückstand, aus dem sich nach Umlösen aus Isopropanol 10, 95 g 1, 4-Endoäthylen- cyclohexan-2-sulfonsäure-isopropylamid der Formel
EMI5.1
als farblose Nadeln vom F. 139-140 ergeben.

Auf dieselbe Weise erhält man bei Verwendung von Diäthylamin das 1, 4-Endoäthylen-cyclohexan-2- sulfonsäure-diäthylamid, F. 39-42 (aus Petroläther) der Formel
EMI5.2

Beispiel 11
6, 6 g 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-cyclohexan-2- sulfonsäureamid versetzt man mit 50 cm3 abs. Pyridin und tropft zur entstandenen Lösung unter Rühren und Kühlen 3, 8 g Benzoylchlorid. Das klare Reaktionsgemisch wird nun während 1 Stunde bei Raumtemperatur und wahrend 2 Stunden bei 60-70 gerührt.

Durch Lösen in Chloroform, Waschen dieser Lösung mit Satzsäure und Wasser, Trocknen und d Eindampfen erhält man 9, 6 g Kristalle, die aus Methanol umgelöst werden. Das so erhaltene 1, 4 Endomethylen-3-phenyl-cyclohexan-2-sulfonsäure- -N-benzolamid schmilzt bei 196-198 und kann durch folgende Formel veranschaulicht werden :
EMI5.3

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Endoalkylen cyclohexan-2-sulfonsäureamiden, deren Endoalkylen- gruppe die Methylen-oder Aethylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls im Ring substituiertes 1, 4-Endoalkylen-cyclohexan- 2-sulfonsäure-halogenid, dessen Endoalkylengruppe die Methylen-oder Aethylengruppe ist, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonsäurehalogenide Chloride oder Bromide verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonsäurehalogenide Fluoride verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.4 worin n für 1 oder 2 steht und X ein Halogenatom bedeutet mit Ammoniak umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteranspriiche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die am Sulfonamid-Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteranspriiche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen, die am SulònamidZtickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragen, in ihre Salze umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbin- dungen umwandelt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, die am Sulfonamid-Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragen, zur Herstellung von am Sulfonamid-Stickstoffatom acylierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen am Sulfonamid-Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Verbindungen acyliert.