Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 1, 4- Endomethylen-d5-cyclohexen-2-sulfonsäureamiden, deren Stickstoffatom mindestens 1 Wasserstoffatom trägt.
Als Substituent in 3-Stellung kommt insbeson- dere ein niederer Alkylrest in Frage.
Das Sulfonamid-Stickstoffatom kann unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert sein. Dieser Substituent ist z. B. ein Kohlenwasserstoffrest wie insbesondere eine Niederalkylgruppe, beispielsweise Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Pentyl.
Die am 1, SEndo-methylen-d5-cyclohexen-System haftenden Substituenten, in Stellungen 2 und 3, kön- nen dabei die endo-und/oder die exo-Konfiguration haben.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und kön- nen deshalb als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung verwendet werden. So zeigen sie zentralerregende Eigenschaften.
Insbesondere haben Verbindungen der Formel
EMI1.1
wobei Ri Niederalkyl bedeutet, eine analeptische Wirkung und können als Analeptica verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-substituiertes 1, 4-Endomethylen-d5- cyclohexen-2-sulfonsäurehalogenid, insbesondere ein Fluorid, Chlorid oder Bromid mit Ammoniak oder einem primären Amin umsetzt.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen.
So kann man beispielsweise ein entsprechendes Sulfonsäurehalogenid mit Ammoniak oder einem pri mären Amin-unverdünnt oder unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels-in An-oder Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, umsetzen.
Als Salze sind solche zu nen, nen, in denen ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom gegen ein Kation, wie z. B. das Kation eines Alkalimetalls, beispielsweise Natrium, ersetzt ist.
Erhaltene Sulfonsäureamide mit freier Sulfonamidgruppe lassen sich am Stickstoff weiter monosubstituieren. So kann man entsprechende Sulfonsäureamide mit reaktionsfähigen Estern von Alkoho- len, wie Halogeniden oder Sulfonsäureestern, umsetzen.
Die Substitution kann in an sich bekannter Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln und/oder Ka talysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Zweckmässig verwendet man solche, dass die eingangs als bevorzugt geschilderten Verbindungen entstehen.
Beispielsweise erhält man die, als Ausgangsstoffe genannten 3-substituierten 1, 4-Endomethylen- A5-cydohexen-2-sulfonsäurehalogenide, wenn man Cyclopentadien mit a, ss-ungesättigten organischen Sulfonsäurehalogen, iden mit mindestens 3 C-Atomen kondensiert. Als a, ss-ungesättigte organische Sulfonsäurehalogenide mit mindestens 3 C-Atomen sind insbesondere das zl-Propen-sulfonsäurechltorid zu nennen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel auf dem Gebiet der Human-und Veterinärmedizin, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem f r die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
25, 3 g 1, 4-Endomethylen-3-methyl-AB-cyclohexen- 2-sulfonsäurechlorid tropft man unter Rühren zu 100 cm3 flüssigem Ammoniak und lässt diesen darauf abdampfen. Der kristalline Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Aus der Chloro- formschicht erhält man nach Trocknen und Ein- dampfen 24, 5 g Kristalle, die aus Isopropanol umgelöst werden.
Man erhält so 1, 4-Endomethylen-3 methyl-X5-cyclohexen-2-sulfonsäureamid als farblose Kristalle vom F. 118-120 der Formel
EMI2.1
Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise wie folgt :
Eine Lösung von 20 g Propen-sulfonsaure- chIorid und 20 g Cyclopentadien in 25 cm3 absolutem Benzol wird nach Zusatz von einer Spur wasserfreiem Aluminiumchlorid und etwas Hydrochinon im Glasbombenrohr über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 20 Stunden auf 120 erhitzt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird darauf zur Trockne eingedampft und der ¯lige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält dabei 25, 6 g 1, 4-Endomethylen-3-methyl-X5-cyclohexen-2-sulfon- säurechlorid vom Sdp. 68-70 (0, 2 mm).
Beispiel 2
Zur Lösung von 10 g Athylamin in 100 cm3 abs.
Ather gibt man tropfenweise unter Rühren und Kühlen 20, 6 g 1, 4-Endomethylen-3-methyl-d5-cyclo- hexen-2-sulfonsäurechlorid in 50 cm3 als Ather. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengel'assen. Darauf wäscht man die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Man erhält 20, 2 g viskoses öl, das aus Äther kristallisiertes 1, 4-Endomethylen-3-methyl-X5-cyclohexen-2-sulfon- säure-äthylamid liefert vom Smp. 103-105 und der Formel
EMI2.2
Beispiel 3
Zu 500 cm3 flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren portionenweise, 37, 7 g 1, 4-Endomethylen-3- phenyl-d5-cyclohexen-2-sulfonsäurechlorid vom Smp. 76-78 und lässt die entstandene Suspension darauf zur Trockne eindampfen. Der kristalline Rückstand wird mit 300 cm3 Wasser versetzt, leicht erwärmt und gerührt und darauf abgenutscht.
Den Rückstand löst man aus 250 cm3 Isopropanol um und erhält 29, 5 g 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-d5- cyclohexen-2-sulfonsäureamid vom Smp. 144-146 der Formel
EMI2.3
Beispiel 4
Zu 10 g Athylamin in 200 cm3 abs. Ather gibt man unter Rühren und Kühlen portionenweise 25 g 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-zl5-cyclohexen-2-sulfon- säurechlorid und kocht die entstandene Suspension @ während 2 Stunden. Bei Raumtemperatur wird darauf 100 cm3 2n Salzsäure zugesetzt und 1/2 Stunde gerührt. Nach Kühlen mit Eis wird abgenutscht.
Den festen Rückstand löst man zweimal aus Isopropanol um und erhält 19, 3 g 1, 4-Endomethylen-3-phenyl-A5- cyclohexen-2-sulfonsäureäthylamid vom Smp. 117 bis 118¯ der Formel
EMI2.4