CH405319A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, die als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen, insbe sondere auf dem Gebiet der Antia#llergica und Psycho- therapeutica geeignet sind.
Es wurde gefunden, dass man neue Azepinderivate der Formel
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herstellen kann, worin R1 einen Aryl- oder Aralkylrest, worin die Ben- zolkerne z.
B. durch Halogen substituiert sein können, und Y1 u. Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ha logenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxyrest bedeuten, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin R2 einen niederen Alkylrest bedeutet,
in Ge genwart eines basischen Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen Estern von Arylmethanolen umsetzt, die Reaktionsprodukte der Formel III,
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worin R3 einen Arylmethylrest bedeutet, vorzugsweise sauer zu Verbindungen der Formel IV,
EMI0001.0036
hydrolysiert, diese mit Verbindungen der Formel V, R1 - Mg - Hal (V)
worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, die entstandenen Hydroxyverbindungen der Formel VI,
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wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt, die so er haltenen Verbindungen der Formel VII
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in 10, 11-Stellung hydriert und die so erhaltenen 10, 11-Dihydro-derivate zur Abspaltung des Restes R, mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure be handelt.
Als Ausgangsstoffe der Formel I1 kommen bei spielsweise das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 124 ; 10 - Aethoxy - 5H - dibenz[bf]azepin, Smp. 132-133 ; 10-n-Butoxy-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 113-114 ; 10-Methoxy-3,7-dichlor-5H-dibenz[bfjaze- pin, Smp. 182-183 und 10-Methoxy-3-chlor-5H-dibenz [b,f]azepin in Frage.
Diese Verbindungen können aus gehend von gegebenenfalls substituierten 5-Acyl-10,11- dihydro-5H-dibenz[bf]azepinen durch Bromierung in 10-Stellung mit Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff, z.
B. durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen, wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, Anlagerung von Brom an die entstandenen 5-Acyl-5H-dibenz[bf] azepi- ne und Umsetzung der erhaltenen 10,11-Dibromver- bindungen mit mindestens der doppelt molaren Menge von Alkalimetallverbindungen von niedermolekularen Alkanolen, wobei zugleich die 5-Acylgruppe abgespal ten wird, erhalten werden.
Als Beispiele von reaktionsfähigen Estern von Aryl- methanolen zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel 1I seien p-Toluolsulfonsäure-methylester, 2,4- Dinitrobenzolsulfonsäure - methylester, Benzylchlorid und Benzylbromid genannt.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich insbe sondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Na trium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Ab wesenheit eines inerten Lösungsmittels, wovon als Bei spiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durch geführt werden.
Die anschliessende Hydrolyse zu Ketoverbindun- gen der Formel IV kann z. B. durch Erwärmen der Verbindungen der Formel III in saurem Medium, z. B. 0,5-n bis 5-n. Salzsäure erfolgen; die Wahl von Reak tionsbedingungen, die zur Abspaltung des Restes R unter Erhaltung des Restes R3 führen, bietet keinerlei Schwierigkeiten.
Infolge ihrer Ketogruppe und der be- nachbartenreaktionsfähigen Methylgruppe sind die Ver bindungen der Formel IV nicht nur wertvoll als Zwi schenprodukte in der erfindungsgemässen Reaktions folge, sondern z. B. auch für andere Synthesen.
Bei der Grignard-Reaktion fügt man die umsetzen den Ketoverbindungen wegen ihrer schlechten Aether- löslichkeit vorzugsweise als Lösungen in einem Ben- zolkohlenwasserstoff, insbesondere Benzol zur vorge legten Lösung der organischen Magnesiumhalogenid- verbindung der Formel V. Als Halogenide zur Be reitung der Grignard-Lösungen eignen sich z. B.
Brom benzol, Benzylchlorid, ss-Phenyläthylbromid und -(-Phe- nyl-propylbromid.
Zur Umwandlung der primär entstehenden Hydro- xy-Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel VII genügt meist kurzes Kochen in verdünnter Salzsäure. Ferner kann die Wasserabspaltung z. B. durch Destillation im Hochvakuum oder durch Be handlung mit Kaliumsulfat, Polyphorphorsäure oder durch Kochen mit Toluolsulfonsäure in Benzol etc. erfolgen.
Als Reduktionsmittel für die in 10,11-Stellung be findliche Doppelbindung hat sich nascierender Wasser stoff, z. B. durch Eintragen von Natrium in eine abso- lutalkoholische Lösung einer Verbindung der Formel VII freigesetzter Wasserstoff bewährt.
Die Abspaltung eines niederen Aralkylrestes R3 kann z. B. durch leichtes Erwärmen der Reduktions- bzw. Hydrierungsprodukte von Verbindungen der For mel VII .n 48%iger Bromwasserstoffsäure erfolgen. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit einer Doppelbindung in 10,11-Stellung verwendet man deshalb zweckmässig Zwischenprodukte mit einem Benzylrest R3.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) Zu einer Lösung von 600 Teilen 5-Acetyl-5H- dibenz [b,f]azepin in 1200 Volumteilen Chloroform werden unter Rühren bei 5-10 407 Teile Brom in 250 Volumteilen Chloroform zugetropft. Hierauf wird die entfärbte Lösung unter Rühren auf -10 abgekühlt, wobei Kristallisation des 5-Acetyl-10,11-dibrom-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin eintritt. Man saugt es ab und trocknet es im Vakuum, Smp. 136-138 .
b) In eine Lösung von 135 Teilen Natriumthylat in 1000 Volumteilen dest. Methanol werden 125 Teile des nach Beispiel la) hergestellten 5-Acetyl-10,11-dibrom- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin eingetragen und das Ganze 16 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.
Hierauf destilliert man ca. 500 Volumteile Methanol ab und kocht das verbleibende Reaktionsge misch weitere 24 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten gibt man langsam 500 Teile Wasser zu, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht die gründlich mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei 60 . Hierauf kristallisiert man sie aus 350 Volumteilen abs. Aetha- nol um und erhält das 10-Methoxy-5H-dibenz [b,f] azepin von Smp. 124 .
c) 268 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz(b,f)azepin und 192 Teile Benzylchlorid werden in 1340 Teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 50-55 innerhalb 2 Stunden eine Suspension von 62 Teilen Na- triumamid in Toluol zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Tempe ratur weitergerührt, dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird es mit Wasser ver setzt und die Benzolschicht abgehoben.
Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert, die vereinigten Ben- zollösungen getrocknet und eingedampft. Auf Zusatz von Aether zum Rückstand kristallisiert das 5-Benzyl- 10-methoxy-dibenz[b,f]azepin aus. Smp. 121'.
d)<B>318</B> Teile des Produktes von c) werden mit 1000 Teilen 2-n. Salzsäure eine Stunde unter Rühren ge kocht. Bei 95 schmilzt die Substanz zu einem Öl zu sammen, das aber im Verlauf des Kochens bald er starrt. Nach dem Abkühlen .saugt man die ausgeschie denen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen werden sie aus Benzol umkristallisiert, wobei man 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)on vom Smp. 152 erhält.
e) Zu einer Grignard:lösung aus 14,7 Teilen Ma gnesium und 94,2 Teilen Brombenzol in 180 Volum- teilen Aether tropft man bei -2 bis 0 90,0 Teile 5-Benzyl-5H-dibenz [b,f]azepin-10(11H)-on :in 160 Vo- lumteilen Benzol zu und rührt das Ganze 36 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann giesst man es auf Eis und verdünnte Salzsäure und extrahiert das Zersetzungs produkt gründlich mit Aether. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei etwas Ausgangsmaterial auskristallisiert. Dieses wird abge saugt und das Filtrat vollständig eingedampft. Die zu rückbleibende ölige Hydroxyverbindung wird mit 245 Valumteile 2-n. Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluss und Rühren gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das 5-Benzyl-10-phenyl-5H-dibenz[b,f]azepin aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen.
f) 51 Teile des rohen Produktes von e) werden in 1500 Volumteilen abs. Aethanol gelöst und in die Lö sung rasch<B>135</B> Teile kleingeschnittenes Natrium einge tragen. Wenn alles Natrium gelöst .ist, wird das Aetha- nol soweit als möglich im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 500 Teilen Wasser versetzt. Das ausgeschiedene öl wird in Aether gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gründlich gewaschen und über Na triumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Aethers hinterbleibt das 5-Benzyl-10-phenyl-10,11-d- hydro-5H-dibenz [b,f]azepin als<B>Öl.</B> Dieses wird mit 190 Volumteilen 45a/oiger Bromwasserstoffsäure zwei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abküh len saugt man das ausgeschiedene Hydrobromid des 10-Phenyl-10,11-d:ihydro-5H-dibenz[b,f]azepins ab.
Es wird solange mit Wasser und Aether geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung ist. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zu rückbleibende 10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b, f)azepin kristallisiert aus Aethanol. Smp. 154 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderi- vaten der Formel 1, EMI0003.0096 worin R1 einen Aryl- oder Aralkylrest, und Y, u.Y"unabhängig voneinander Wasserstoff, Ha logenatome oder niedere Alkylreste und eines der Sym bole auch einen niederen Mkoxyrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IL EMI0003.0112 worin R2 einen niederen Alkylrest bedeutet,in Ge genwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aryhnethanols um setzt und das Reaktionsprodukt der Formel HI, EMI0003.0122 worin R3 einen Arylmethylrest bedeutet, zu einer Ver bindung der Formel IV, EMI0004.0003 hydrolysiert, diese mit einer Verbindung der Formel V, R1 - Mg - Hal (V) worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt,die entstandene Hydroxyverbindung der Formel VI, EMI0004.0011 wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt, die so er haltene Verbindung der Formel VII EMI0004.0013 in der 10,11-Stellung hydriert und die so erhaltenen 10,11-Dihydro-derivate zur Abspaltung des Restes R3 mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure be handelt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV sauer hydrolysiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1575164A CH405319A (de) | 1959-11-16 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH8063759A CH375721A (de) | 1959-11-16 | 1959-11-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH1575164A CH405319A (de) | 1959-11-16 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH405319A true CH405319A (de) | 1966-01-15 |
Family
ID=25716964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1575164A CH405319A (de) | 1959-11-16 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH405319A (de) |
-
1960
- 1960-08-05 CH CH1575164A patent/CH405319A/de unknown
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