CH375721A

CH375721A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: CH375721A
Application number: CH8063759A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Hans Dr Blattner
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-11-16
Filing date: 1959-11-16
Publication date: 1964-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinen, die als Zwi schenprodukte für Arzneimittelsynthesen, insbeson dere auf dem Gebiet der Antiallergica und Psycho- therapeutica geeignet sind.

Es wurde gefunden, dass man neue Azepine der Formel
EMI0001.0010
worin R einen niedermolekularen Alkylrest, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen nieder molekularen Alkyl- oder Alkoxyrest und Y Wasser stoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, erhält, wenn man Verbindungen der Formel
EMI0001.0016
worin R1 einen niedermolekularen Alkylrest bedeu tet,

in Gegenwart eines basischen Kondensations- mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines nie dermolekularen Alkanols umsetzt und die Reaktions produkte der Formel
EMI0001.0021
worin R2 einen niedermolekularen Alkylrest bedeu tet, vorzugsweise sauer zu Verbindungen der Formel
EMI0001.0023
hydrolysiert, diese mit einem niedermolekularen Alkylmagnesiumhalogenid nach Grignard umsetzt, die entstandenen Hydroxyverbindungen der Formel
EMI0001.0028
wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt, die so er haltenen Verbindungen der Formel
EMI0002.0001
in 10,

11-Stellung hydriert und die Reaktionspro dukte zur Abspaltung des Restes R2 mit einer kon zentrierten Halogenwasserstoffsäure erhitzt.

Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen bei spielsweise 10-Methoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 124'; 10-Äthoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 132-1330; 10-n-Butoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 113-1140; 10-Methoxy-3,7-dichlor-5H-dibenzo[b,f] azepin, Smp. 182-183 und 10-Methoxy-3-chlor-5H-dibenzo[b,f] azepin in Frage.

Diese Verbindungen können, ausgehend von gegebenenfalls substituierten 5-Acyl-10,11-di- hydro-5H-dibenzo[b,f]azepinen, durch Bromierung in 10-Stellung mit Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff, z.

B. durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, Anlagerung von Brom an die entstandenen 5 Acyl-5H-dibenzo- [b,f]azepine und Umsetzung der erhaltenen 10,11- Dibromverbindungen mit mindestens der doppelt molaren Menge von Alkalimetallverbindungen von niedermolekularen Alkanolen, wobei zugleich die 5-Acylgruppe abgespalten wird, erhalten werden.

Als Beispiele von reaktionsfähigen Estern von niedermolekularen Alkanolen zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel 1I seien Methyljodid, Me- thylbronüd, Äthyljodid, Äthylbromid, n-Propyl- bromid, n-Butylchlorid, Dlmethylsulfat, Diäthyl- sulfat, p-Toluolsulfonsäure-methylester und 2,

4-Di- nitro-b.-nzolsulfonsäure-methylester genannt.

Als basische Kondensationsmittel eignen sich für das erfindungsgemässe Verfahren insbesondere Na- triumamid, Lithiumamid, Kalrumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium oder Lithium- hydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesen heit eines inerten Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchge führt werden.

Die anschliessende Hydrolyse zu Ketoverbindun- gen der Formel IV kann z. B. durch Erwärmen der Verbindungen der allgemeinen Formel II in saurem Medium, z. B. 0,5 bis 5n Salzsäure, erfolgen; die Wahl von Reaktionsbedingungen, die zur Abspaltung des Restes R, unter Erhaltung des Restes R, führen, bietet keinerlei Schwierigkeiten.

Infolge ihrer Keto- gruppe und der benachbarten reaktionsfähigen Me- thylengruppe sind die Verbindungen der Formel IV nicht nur wertvoll als Zwischenprodukte in der er findungsgemässen Reaktionsfolge, sondern z. B. auch für andere Synthesen.

Bei der Grignard-Reaktion fügt man die umzu setzenden Ketoverbindungen wegen ihrer schlechten Ätherlöslichkeit vorzugsweise als Lösungen in einem Benzolkohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, zur vorgelegten Lösung des Alkylmagnesiumhalogenids in Äther. Als Alkylhalogenide zur Bereitung der Gri- gnard-Lösungen eignen sich z.

B. Methyljodid, Me- thylbromid, Äthyljodid, Athylbromid, Äthylchlorid, n-Propylbromid, n-Butylbromid, n-Butylchlorid, Iso- butylbromid, n-Amylbromid, Isoamylbromid und n-Hexylbromid.

Zur Umwandlung der primär entstehenden Hy- droxyverbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VI genügt meist kurzes Kochen in ver dünnter Salzsäure. Ferner kann die Wasserabspal tung z. B. durch Destillation im Hochvakuum oder durch Behandlung mit Kaliumbisulfat, Polyphosphor säure usw. erfolgen.

Als Hydrierungsmittel für die in 10,11-Stellung befindliche Doppelbindung hat sich nascierender Wasserstoff, z. B. durch Eintragen von Natrium in eine absolut alkoholische Lösung einer Verbindung der Formel VI freigesetzter Wasserstoff, bewährt. Die Abspaltung des Restes R, kann z. B. durch Ko chen der Hydrierungsprodukte von Verbindungen der Formel VI in 480/aiger Bromwasserstoffsäure erfolgen.

Die erfindungsgemässe Reihenfolge der bei den letzten Massnahmen, Hydrierung und Abspal tung, ist für die schliessliche Gewinnung von Verbin dungen der Formel I unerlässlich, da an den in 10,11-Stellung ungesättigten Verbindungen der For mel VI unter den zur Abspaltung des Restes R= rotwendigen Reaktionsbedingungen Umlagerungen eintreten würden.

Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel a) Zu einer Lösung von 600 Teilen 5-Acetyl-5H- dibenzo[b,f]azepin in 1200 Volumteilen Chloroform werden unter Rühren bei 5-10 407 Teile Brom in 250 Volumteilen Chloroform zugetropft. Hierauf wird die entfärbte Lösung unter Rühren auf -10 abgekühlt, wobei Kristallisation des 5-Acetyl-10,11- dibrom-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin ein tritt. Man saugt es ab und trocknet es im Vakuum, Smp.: 136-1380.

b) In eine Lösung von 135 Teilen Natrium- methylat in 1000 Volumteilen dest. Methanol werden 125 Teile des nach Beispiel a) hergestellten 5-Acetyl- I 0,11-dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin eingetragen und das Ganze 16 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.

Hierauf destilliert man etwa 500 Volumteile Methanol ab und kocht das ver# bleibende Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten gibt man lang sam 500 Teile Wasser zu, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei 60 . Hierauf kristallisiert man sie aus 350 Volumteilen abs. Äthanol um und erhält das 10-Methoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin vom Smp. 124 .

c)111,5 Teile des so erhaltenen 10-Methoxy- 5H-dibenzo[b,f]azepin und 95 Teile Methyljodid werden in 500 cm3 abs. thiophenfreiem Benzol ge löst.

Innerhalb l1/2 Stunden wird bei 431.5 eine Suspension von 26 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Hierauf erwärmt man das Reaktions gemisch eine Stunde auf 55 und anschliessend eine Stunde zum Kochen unter Rückfluss. Nach dem Ab kühlen wird es mit Wasser versetzt, die Benzol schicht abgehoben und gründlich mit Wasser ge waschen. Dann wird sie über Natriumsulfat getrock net und eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Benzol gewaschen.

Das erhaltene 5-Methyl-10-meth- oxy-5H-dibenzo[b,f]azepin schmilzt bei 145-146 .

d) 116 Teile 5-Methyl-10-methoxy-5H-dibenzo- [b,f]azepin, hergestellt wie unter c) beschrieben, wer den in 500 Teilen 2n Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das 5-Methyl-5H- dibenzo[b,f]azepin-10(11H)-on auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit wenig Benzol gewaschen. Smp. 104 .

e) Zu einer Grignard-Lösung aus 18,7 Teilen Magnesium und108 Teilen Methyljodid in 250 Vo- lumteilen abs. Äther wird bei 5-8 eine Lösung von 85 Teilen des gemäss d) erhaltenen 5-Methyl-5H- dibenzo[b,f]azepin-10(11H)-ons in 200 Volumteilen abs. Benzol zugetropft. Man rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann die Re aktionslösung auf ein Gemisch von 500 Teilen Eis:

und 300 Teilen Ammoniumchlorid. Die benzolische Phase wird abgehoben und die wässrige Phase noch mals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzo- lischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird mit abs. Äther übergossen, wobei Kristallisation eintritt. Das so erhaltene 5,10 Dimethyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-SH-dibenzo[b,f]- azepin wird abgesaugt und mit kaltem Äther gewa schen. Smp. 138 .

f) 65 Teile der obigen Hydroxyverbindung wer den mit 325 Volumteilen 2n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kri stallisiert das 5,10-Dimethyl-5H-dibenzo[b,f]azepin aus. Es wird abgesaugt und aus Benzol umkristalli- siert. Smp. 96-97".

g) 30 Teile des so erhaltenen 5,10-Dimethyl-5H dibenzo[b,f]azepins werden in 1200 Volumteilen abs. Alkohol gelöst und portionenweise mit 100 Teilen Natrium versetzt. Gegen Schluss muss zur vollstän digen Lösung des Natriums noch erwärmt werden. Man destilliert den Alkohol möglichst vollständig ab, gibt Wasser zu und kühlt in einem Eisbad ab, wobei das 5,10 - Dimethyl -10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]- azepin auskristallisiert. Smp. 79-81 .

Anstelle einer chemischen kann auch eine kata lytische Hydrierung durchgeführt werden.

h) 24 Teile des obigen Reduktionsproduktes wer den mit 150 Volumteilen 48 /o iger Bromwasserstoff säure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, wobei das Hydrobromid des 10-Methyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepins auskristallisiert. Es wird abgesaugt und zwischen Wasser und Äther ver teilt, wobei Hydrolyse eintritt. Die ätherische Lösung der Base wird mit Wasser gewaschen, über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft.

Auf Zusatz von Pentan kristallisiert die freie Base. Smp. 72-73 .

Wenn man zur Grignard-Reaktion e) Äthyljodid anstelle von Methyljodid verwendet, erhält man eine ölige Hydroxyverbindung, aus welcher analog f), g) und h) 5-Methyl-10-äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin, Kp. 0,0i 148-150 , 5-Methyl 10-äthyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,f]azepin, Kp.

o,oo,5 137-139 und 10-Äthyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepin, Smp. 57-58 erhalten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinen der Formel EMI0003.0107 worin R einen niedermolekularen Alkylrest, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen nieder molekularen Alkyl- oder Alkoxyrest und Y Wasser stoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0112 worin R1 einen niedermolekularen Alkylrest bedeu tet,

in Gegenwart eines basischen Kondensations mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines nie dermolekularen Alkanols umsetzt und das Reaktions produkt der Formel EMI0004.0006 worin R2 einen niedermolekularen Alkylrest bedeu tet, zu einer Verbindung der Formel EMI0004.0009 hydrolysiert, diese mit einem niedermolekularen Alkylmagnesiumhalogenid umsetzt, die entstandene Hydroxyverbindung der Formel EMI0004.0013 wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt, die so er haltene Verbindung der Formel EMI0004.0014 in der 10,

11-Stellung hydriert und das Reaktions produkt zur Abspaltung des Restes R2 mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure erhitzt.