CH406194A

CH406194A - Procédé de préparation de sels stables de diméthylcarboxy-alkylsulfonium

Info

Publication number: CH406194A
Application number: CH60162A
Authority: CH
Inventors: Leroi Eugene
Original assignee: Scras
Priority date: 1961-01-23
Filing date: 1962-01-18
Publication date: 1966-01-31
Also published as: GB946870A; BE612858A; US3255208A; FR1783M

Description

Procédé de préparation de sels stables de diméthylcarboxy-atkytsuifonium
La présente invention concerne la préparation de certaines formes stabilisées des diméthylcarboxy- alkylsulfonium intéressanbes en thérapeutique, en particulier pour le traitement des affections hépa- tiques et vasculaires. Ces nouvelles formes sont, d'une façon générale, utilisable dans les traitements des troubles justiciables d'une thérapeutique soufrée.

On connait l'action lipotrope de la diméthyl- thétine (Diméthylcarboxyméthylsulfonium ou diméthyl 2-2 dihydro-1, 2-oxathietan-4-one), de formules :
EMI1.1

(anhydre) (hydratée) et de ses homologues, dimethylcarboxyalkyisuifo- nium, de formule :
EMI1.2
notamment de la diméthylsspropiothétine :
EMI1.3

Ces substances, assimilables à des bétoines soufrées, exercent une action transméthylante plus intense que la bétaine ou la choline elle-même, ainsi que l'ont mis en évidence divers auteurs.

Cependant, l'utilisation thérapeutique de ces substances s'est toujours heurtée à une difficulté pratique majeure : la tendance de ces corps à s ! e dé- composer, avec formation de petites quantités de sulfuredeméthyletoxique,d'odeuret de saveur très désagréables.

Cette décomposition spontanée se remarque aussi bien en ce qui concerne les bases elles-mêmes, que sur leurs sels d'acides minéraux fortement ionisés, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc. ; la décomposition a lieu même lors ! qu'on prend des précautions de conservation et de stockage inhabitweQlles et peu pratiques, comme par exemple, conservation sous atmosphère contrôlée au point de vue de la teneur en oxygène, azote, gaz inerte, humidité, température, ou une dessiccation poussée, dans le vide, à basse température, etc.

I1 en résulte que les bases sus-indiquées et leurs sels minéraux ne pourraient que très difficilement entrer dans la composition des formules pharma- ceutiques usuelles.

La présente invention remédie à l'inconvénient préci. té, elle permet l'obtention de dérivés des dimé- thylcarboxy-alkyisulfoni. um, dont la diméthyMthétine, suffisamment stables pour pouvoir être utilisés dans diverses compositions pharmaceutiques.

L'invention s'applique à divers diméthylcarboxy- alkylsulfonium, homologues de la diméthylthétine, dans lesquels le groupe-CH2-peut être remplacé par des groupes aliphatiques plus longs, tes que (CH2) H, où n es° par exemple un nombre entier de 2 à 18.

Dans un but de simplification de l'exposé, ces corps seront, dans ce qui suit, appelés diméthyl thétines. quelle que soit la valeur de n défini cidessus.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de sels stables d'acides organiques et de diméthylcarboxy-alkyisulfonium, carjactérisé en ce que l'on fait réagir en milieu non oxydant et dans un solvant polaire un acide organique ayant au moins une fonction dont le pK est compris entre 2 et 6 ou un de ses sels avec diméthylcarboxy- alkyisulfonium ou un de ses sels avec les acides minéraux, la cristallisation du sel stable obtenu se faisant sous pression réduite à une température n'excédant pas 40 C.

Conviennent particulièrement les acides organiques de pK supérieur à 2, 9, et surtout ceux dont le pK est compris entre 4 et 5.

Dans la réalisation de la présente invention, il est avantageux d'employer des acides organiques dont la molécule contient à la fois des groupes -COOH et des fonctions aminé, des hydroxyles-OH, ou autres groupes fonctionnels, conférant à la molécule une tendance à la complexation, et par suite une meilleure stabilité.

Les sels obtenus selon l'invention sont peu ou très peu solubles dans les solvants usuels.

Les dérivés obtenus suivant l'invention, soumis à des essais de conservation prolongée, même dans des conditions considérées habituellement comme défavorables, ne présentent qu'un taux très faible de décomposition, ou même aucune altération décelable biologiquement, ou chimiquement par dosage du sulfure de méthyle S (CHS 2.

Les sels obtenus suivant l'invention peuvent donc être utilisés au cours d'expérimentations biologiques, sans introduire de toxicité supplémentaire susceptible de fausser partiellement les résultats ou conduisant à utiliser une diméthylthétine préparée extemporanément.

En conséquence, les dérivés de la diméthyl- thétine et de ses homologues, obtenus selon la présente invention, trouvent leur application en théra- peutique humaine ou vétérinaire, notamment, pour le traitement des affections hépatiques, telles que par exemple, cirrhoses, hépatites, ictères, stéatoses, insuffisances hépatiques, etc.

Ils. conviennent, en outre, aux traitements d'affections vasculaires, notamment, l'athérosclérose, l'hypertension, les infarctus, etc. D'autre part, les substances sont des vecteurs de soufre organique, et comme telles, peuvent constituer des remèdes dans les affections justiciables des traitements soufrés. Enfin, certaines de ces substances sont utilisables comme laxatifs.

Ces dé. rivés peuvent entrer dans la composition des diverses formes pharmaceutiques usuelles, seuls ou associés à d'autres médicaments. Ceux d'entre eux qui présentent. une bonne solubilité dans l'eau, peuvent être administrés par la voie parentérale.

D'une façon générale, les sels d'acides orga- niques de la diméthylthétine, obtenus suivant l'in- vention, sont administrables par voie orale, paren térale ou rectale.

Il est bien entendu qu'il est souvent recomman- dable de choisir, parmi les acides organiques à com- biner avec la dimethylthétine, ceux qui présentent eux-mêmes des propriétés thérapeutiques ; on complète ainsi avantageusement l'action thérapeutique de la base, sans, amoindrir cette action. C'est ainsi par exemple, que l'emploi de l'acide ascorbique est très intéressant.

Comme solvant on préfère utiliser dans le procédé selon l'invention l'eau et les alcools. Les dérivés sont également préparés par double dé- composition, dans un milieu liquide approprié, entre d. es sls gene, radement alcal. in. s au alcalinoterreux du ou des acides choisis et un sel d'acide fort de dimethylthétine, par exemple, chlorhydrate ou sulfate.

Au cours de ces préparations, il est nécessaire d'éviter de trop fortes élévations de température, ainsi que l'action d, ss oxydan, ts. En effet, ces derniers risquent de donner lieu à la formation de sulfure de méthyle à partir de la base non encore combiné. Il est donc utile d'opérer sous une atmos phère de gaz inerte, comme par exemple, l'azote.

La température devra être maintenue au-dessous de 30 à 400 C pendant la séparation du sel de ses eaux-mères, en particulier, lorsqu'on est amené à éliminer le solvant par distillation.

La recristallisation et la purification des sels peuvent être effectuées de la manière habituelle, en se servant des solvants, tels que notamment les alcools, le benzène, les solvants chlorés ou l'eau, selon que le sel obtenu est soluble dans un ou plusieurs de ces solvants.

Les sels d'acides organiques utilisés dans le procédé suivant l'invention peuvent être, selon les cas, des sels neutres ou acides ; on a pu isoler des sels neutres ou acides en faisant réagir certains acides organiques dicarboxylés sur la dimethylthétine.

Exemple 1
101, 12 g d'acide sébacique, c'est-à-dire, décanédioïque 1-10, ont été dissous à chaud dans 525 ml d'alcool éthylique absolu. On a préparé, d'autre part, une solution de 60 g de dimethylthétine base dans 250 ml d'alcool éthylique. On a ajouté peu à peu cette seconde solution à la première, en agitant le mélange réactionnel. Après élimination du solvant, par distillation sous vide, sans dépasser 300 à 40O C, on a obtenu une masse cristalline qui a été re. cristallisée dans l'alcool éthylique absolu.

Le produit solide, ainsi obtenu, avait la composition du sébaçate acide de diméthylthébin, e : il présentait un point de fusion. de 104-106 C ; le rendement de l'opération était de plus de 80 /o. Le produit est très soluble dans les alcools méthylique et éthylique, mais peu soluble dans l'eau.

Exemple 2
A une solution de 120 g de diméthylthétine base, dans 180ml d'alcool méthylique, on a ajouté, en agitant 59, 045 g d'acide succinique dissous dans 385 ml d'alcool méthylique. Après élimination du solvant par un courant d'air chaud ot sec dont la température ne dépassait pas 30 C, la masse cris talline obtenue a été recristallisée dans l'ailcool éthylique absolu. Le produit ainsi purifié avait la composition du succinate neutre de diméthylfhétine.

La préparation a donné un rendement supérieur à 80o/o. Le sel fondait à 116-117"C ; il était très soluble dans l'eau, ainsi que dans l'alcool méthy- lique, et soluble dans l'. alcool éthylique (pK : 4, 19 et 5, 48).

Exemple 3
On a dissous 68, 56 g d'acide para-aminoben- zoique (acide amino 4-benzoïque) dans 550 ml d'alcool absolu auquel on a ajoute ensuite, en agitant constamment, une solution de 60 g d, e dimóthyl- thétine base dans 250 ml d'alcool absolu.

Pendant l'opération, une partie du sel précipitait immédiatement et était recueillie. La solution alcoolique restante était concentrée par distillation sous vide d'une partie du solvant : elle a abandonné au refroidissement une autre portion d, sel.

Le produit ainsi obtenu a été purifié par recristalli- sation dans l'alcool éthylique et présentait un point de fusion de 142-1440 C. 11 avait la composition du para-aminobenzoate de diméthylthétine, très so luble dans l'alcool méthylique, soluble dans l'alcool éthylique ; peu soluble dans l'eau. Ce sel est pra tiquement inodore. Le pK de l'acide para-amino- benzoïque est voisin de 4, 65.

Exemple 4
A une solution de 48, 7 g de 1-ascorbate de baryum dans 300ml d'eau distillée, on a ajouté goutte à goutte en agitant constamment sous cOl- rant d'azote, 33, 9 g de sulfate neutre de diméthyl- thétine dissous dans 100 ml d'eau distillée. Après repos de quelques heures, on s'est assuré que la solution, au-dessus du précipité de sulfate de baryum, ne présentait plus les réactions des ions ba- ryum et des ions sulfate. On a filtré, puis concentré par distillation sous pression réduite.

Au résidu visqueux, 200ml d'alcool óthylique. absol, u orlt été ajoutés, après quoi on a distillé sous un vide de 12 à 20mm de mercure, sans dépasser la tempé- rature de 30-40"C. On a recommencé deux fois cette dernière opération, jusqu'à l'obtention d'un résidu cristallin. Recristallisé de l'alcool méthylique, le produit est inodore et a la composition du l-as- corbate de diméthylthétine : ce sel fond à 115 116 C. L, a préparation a donné un rendement de 80 /o (pK de l'acide 4, 17).

Ce même sel peut être préparé par action directe de l'acide 1-ascorbique sur la diméthylthétine, avec les précautions ci-dessus décrites pour l'élimination du solvant (eau ou. alcools).

Exemple 5
A 134g de ss-propiothétine, base dissoute dans 500ml d'alcool éthylique absolu, on ajoute à froid et en agitant 176 g d'acide l-ascorbique en suspension dans 500 ml d'eau. La solution homogène obtenue est concentrée à sec dans le vide à une température voisine de 30 . La masse cristalline est dissoute dans le minimum de méthanol à l'ébullition.

Après filtration et refrodissement à 0 C, le produit brut est obtenu avec un rendement de 70 /0.

On peut le purifier par rieoristallisation dans le méthanol. Le s : el fond à 97 -100 , il est très soluble dans l'eau, soluble dans, F alcool éthylique et soluble à chaud dans le méthanol.

Exemple 6
En appliquant un mode opératoire analogue à ceux des exemples 1, 2, 3 et 5 on a préparé les dérivés de diméthylthétine savants : Fumazate acide (pK 3, 02) : très soluble dans
las alcools méthylique et éthylique ; assez peu
soluble dans l'eau. P. F. 154-156 .

- Citrate diacide, c'est-à-dire monocitrate de limé-
thylthétine (pK 3, 13) : très soluble dans l'eau ;
soluble dans l'alcool éthylique. P. F. 115 .

-Salicylate (pK 3) : très soluble dans les alcools
méthylique et éthylique ; soluble dans le chloro
forme et le benzène ; très peu soluble dans
l'eau. P. F. 102-104 .

-Malate acide de diméthylthétine : très soluble
dans l'eau, peu soluble dans l'alcool éthylique.

Hydroxy-3 naphtoate-2 : peu soluble dans l'eau,
plus soluble dans l'alcool éthylique d'où il re
crisballise. par refroidissement, très peu soluble
dans l'éther éthylique. P. F. 125-127 .

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de sels stables d'acides organiques et de diméthylcarboxy-alkylsulfonium, caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu non oxydant et dans un solvant polaire un acide organique ayant au moins une fonction dont le pK est compris entre 2 et 6 ou un de ses sels avec un diméthylcarboxy-ialkyisulfonium ou un de ses sels avec les acides minéraux, la cristallisation du sel stable obtenu se faisant sous pression réduite à une température n'excédant pas 400 C.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé e en ce qu'on fait réagir à la température ambiante on solution dans l'eau, sous atmosphère inerte et sous agitation, un sel de baryum de l'acide orga- nique sur un sulfate de diméthylcarboxy-alkylsul- fonium.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide organique en solution alcoolique sur la base diméthylcarboxy-alkylsul fonium également en solution alcoolique.

3. Procédé selon la revendication ou l'une des sous-revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la molécule d'acide organique comporte au moins un groupement fonctionnel conférant une tendance à la complexation tel qu'un groupe amine, ou oxy drile.