CH406242A - Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxyessigsäureamiden der Formel EMI1.1 in welcher R und R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyle mit 1-5 C-Atomen, substituierte oder nicht substituierte Cycloalkyle bzw. Cycloalkylalkyle, Aralkyle, substituierte oder unsubstituierte Aryle oder substituierte Pyrazolone bedeuten, oder zusammen mit dem N-Atom einen gegebenenfalls substituierten Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring, ist dadurch gekennzeichnet, dass Flavon-7-oxy-essigsäure oder funktionelle Derivate davon mit entsprechenden Aminen zur Umsetzung gebracht werden. Es wurde gefunden, dass diese neue Körperklasse nach an sich bekannten Arbeitsmethoden der Carbonsäureamidierung aus Flavon-7-oxy-essigsäure oder ihren funktionellen Derivaten, wie Flavon-7-oxyessigsäurehalogeniden oder entsprechenden Ester durch Umsatz mit entsprechenden Aminen oder ihren funktionellen Derivaten zugänglich ist. Die neue Körperklasse ist durch Umsatz von Fla von-7- oxy-essigsäurealkylestern oder Flavon-7-oxyessigsäure-halogeniden mit Aminen nach an sich bekannten Arbeitsmethoden entweder direkt oder in einem geeigneten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel zugänglich. Als Flavon -7- oxy-essigsäurealkylester können Flavon-7-oxy-essigsäuremethyläthyl-, -propylester, allgemein Ester mit niederen Alkoholen in Betracht kommen. Um die Amidierung zu beschleunigen, können geringe, katalytisch wirkende Zusätze von Alkalimetallen beigefügt werden. Als Flavon-7-oxy-essigsäure-halogenide sind die entsprechenden Chlor- und Bromderivate zweckmässig. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich geringe Giftigkeit und bemerkenswerte pharmakodynamische Eigenschaften aus. Einige sind ausserdem sehr leicht in Wasser löslich. Diese Verbindungen sind als Heilmittel bzw. Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendbar. Die Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäurealkylestern sowie Flavon-7-oxy-essigs äure-alkylamino- alkanolestern ist bekannt. Diese Ester zeichnen sich durch eine gute coronardilatorische Wirkung aus. Die Wirkung dieser Ester ist allerdings kurz, weil sie durch Verseifung leicht wieder in die praktisch wenig wirksame Flavon-7-oxy-essigsäure und Alkohole gespalten werden. Demgegenüber besitzt die erfindungsgemäss herstellbare Körperklasse im allgemeinen folgende Vorteile: a) geringe Giftigkeit, b) zum Teil noch bessere coronardilatorische Wir kung als die Ester, c) hohe Beständigkeit und Stabilität und damit lang dauernde protahierte Wirksamkeit. Der Nachweis der grösseren Stabilität der neuen Körperklasse ist leicht zu erbringen. Man rührt je 3 g der Ester, welche nach dem britischen Patent Nr. 803 372 erhalten werden können, und derjenigen der Flavon-7-oxy-essigsäureamide, die nach dem er findungsgemässen Verfahren dargestellt wurden, in einer wässrigen oder alkoholisch-wässrigen Suspension, welche etwa 0,3 bis 1 % an Mineralsäure enthält, 30 bis 100 Minuten in einem Thermostat bei 30 bis 370 C. Die Aufarbeitung ergibt eine weitgehende Hydrolyse der Ester, während die erfindungsgemäss erhaltenen Amide quantitativ unverseift zurückerhalten werden. Die nachfolgende Tabelle gibt in Daten die Über- legenheit und Vorteile der neuen Körperklasse an. Als Vergleichskörper wurden Khellin und Flavon-7oxy-essigsäureäthylester getestet. Coronar-vasodilatorische Name DLr > o in mg/kg Wirkung Khellin 160 1 Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester 3200 14 Flavon-7-oxy-essigsäureamid 4860 16 Flavon-7-oxy-essigsäurediäthylamid 3650 20 Die Bestimmung der Toxizität erfolgte durch intraperitoneale Applikation an weissen Mäusen. Die coronardilatorische Wirkung wurde nach der Methode nach Langendorff (Pflügers Arch. Bd. 61, S. 219 [1895]) in der modifizierten Form nach Morawitz und A. Jahr (Zbl. physiol. 26, S. 465 [1912] durchgeführt. Die verlängerte und gleichbleibende Wirksamkeit der neuen erfindungsgemässen Körperklasse gegen über dem Flavon-7-oxy-essigsäure-alkylamino-alkanolester lässt sich in einem Vergleich der Wirkung an folgenden Körpern zeigen: Flavon-7-oxy-essigsäure- (N-ss-dimethylamino äthyl)-ester-hydrochlorid (Versuchskörper Fla XXX) und Flavon-7- oxy-essigsäure-(ss-diäthylaminoäthyl)- amid (Beispiel 15, Versuchspräparat Fla XX). Beide Körper sind leicht löslich in Wasser. Sie werden zu je 4 mg/l in einer Ringer-Lookelösung gelöst und der Coronardurchfluss in der Versuchsanordnung nach Langendorff-Morawitz gemessen. In den nachfolgenden Kurven wurden die Mittelwerte aus je fünf Versuchs ansätzen gegeben. Die Lösungen wurden einmal frisch für die Versuche hergestellt, dann fünf Tage stehengelassen, und an jedem Tage wurden die Lösungen zwei Stunden im Thermostaten gerührt. Die Abszisse gibt die Zeit der Perfussion in Minuten und die Ordinate des Coronardurchflusses in ml/min. an (Siehe Kurve der Zeichnung). Hieraus ist zu ersehen, dass die mit zu der neuen Körperklasse gehörende Versuchssubstanz Fla XX nicht allein erheblich stärker wirksam, sondern auch länger wirksam und praktisch gleichbleibend in der Wirkung ist, da sie ja nicht verseift wird. Beispiel 1 Flavon-7-oxy-essigsäurediäthylamid EMI2.1 6,2 g Flavon-7-oxy-essigs äureäthylester werden mit 6 ml wasserfreiem Diäthylamin (Überschuss) in 50 ml abs. Methanol 5-6 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird Alkohol zur Hälfte eingedampft. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und angesäuert, wobei sich das neue Diäthylamid sofort als farbloses Kristallmehl abscheidet; es kann aus Alkohol oder Aceton gut umkristallisiert werden. Smp.: 126/280 C. Analog dargestellt werden: Flavon-7-oxy-essigsäuredimethylamid, Flavon-7-oxy-essigsäure-N-morpholinamid, Smp.: 180/820 C, Flavon-7-oxy-essigs äure-N-piperidinamid, Smp.: l98/2000C, Flavon-7-oxy-essigsäure-N-pyrrolidino-amid, Smp.: 2100C, Flavon-7-oxy-essigsäure-(2,2,6,6-tetramethyl- piperidin)-amid, Smp.: 2360 C, Flavon-7-oxy-essigsäure-(n)-dibutylamid, Smp.: 219/210 C. Beispiel 2 Flavon-7-oxy-essigsäure-monoisobutylamid EMI2.2 3,2 g Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester werden mit 2 ml Monolsobutylamin in 20 ml abs. Methanol drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Alkohols auf die Hälfte des ursprung lichen Volumens farblose Kristalle, Smp.:l68/700 C. Durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser weitere Kristalle, Ausbeute insgesamt 80 %. Beispiel 3 Flavon-7-oxy-essigsäure-cyclohexylamid EMI3.1 3,2 g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters werden mit 3 ml Cyclohexylamin (Überschuss) zwei Stunden in 20 ml Methanol gekocht, drei Stunden daraufhin wird stehengelassen und mit Ather versetzt; schöne, farblose lange Nadeln, Smp.: 214/160 C, aus Alkohol umkristallisiert. Beispiel 4 Flavon-7-oxy-essigsäure-äthanolamid EMI3.2 3,2 g Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester werden mit 2 ml ss-Aminoäthanol in 30 ml abs. Methanol gekocht. Bereits nach 30 Minuten Kochen beginnen sich schöne farblose lange Nadeln abzuscheiden. Nach einer Stunde Kochzeit ist die Umsetzung vollständig. Ausbeute etwa 85 %. Smp.: 208/100 C. Beispiel 5 Flavon-7-oxy-essigsäurc(fl-diäthanol)-amid EMI3.3 3,2 g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters werden mit 3,4 ml Diäthanolamid in 40 ml Methanol 3-4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird einige Stunden stehengelassen, wobei sich schöne etwas grün gefärbte lange Nadeln abscheiden, aus Alkohol umkristallisiert, Smp.:148/500 C. Beispiel 6 Flavon-7-oxy-essigsäure-[ss-(1 2-dimethyl)- äthanol]-amid EMI3.4 1,2 g des Flavon-7-oxy-essigsäure-methylesters werden mit 1 ml 1,2-Dimethyläthanolamin in 20 ml Methanol drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 2 Tage langem Stehen scheiden sich schöne farblose Kristalle ab; Smp.:164/650 C, durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser und schwaches Ansäuern lassen sich weitere Mengen erhalten; Oesamtausbeute: 85%. Beispiel 7 Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-di(1', 1 ,2',2- tetramethyläthanol)amid EMI4.1 Aus Flavon-7-oxy-essigsäure-(n)-propylester und Di-( 1, ,2',2-tetramethyi)-äthanolamin wie in Beispiel 6. Nach Beendigung der Kochzeit wurde mit Wasser verdünnt und schwach angesäuert. Kristalle; Smp.: 226/270 C. Beispiel 8 Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-N-methyläthanol)-amid EMI4.2 3,5 g Flavon-7-oxy-essigsäure-n-propanolester wurden mit 4 ml N-Methylaminoäthanol in 40 ml Äthanol vier Stunden gekocht. Daraufhin wurde A1- kohol eingedampft, das Öl wurde mit wenig Alkohol erneut aufgenommen und mit Wasser verdünnt. Es wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und stehengelassen. Nach mehreren Tagen kristallisierten verfilzte farblose Nadeln. Smp.: 244/460 C, aus Alkohol Ausbeute etwa 3,2 g. Analog: Flavon-7-oxy-essigsäure-(N-äthyläthanol) amid aus Flavon-7-oxy-essigsäuremethylester und N-Athylaminoäthanol. Beispiel 9 Flavon-7-oxy-essigsäure-(nor-ephedrin)-amid EMI4.3 3 g Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester und 3 g d, 1-Norephedrin (freie Base) wurden in 40 ml Me thanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen Kristallbrei, der mit Wasser verdünnt wurde. Es wurde mit Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Smp.:130/320 C. Beispiel 10 Flavon-7-oxy-essigsäure-(y-propanol)-amid EMI5.1 3,2 g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters wurden mit 4 ml l-Aminopropanol (3) in 40 mm Methanol vier Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten grüngelbliche Nadeln, die aus Alkohol umkristallisiert wurden. Smp.: 186/880C. Analog: Flavon-7-oxy-essigsäure-(prop anol-[2])-amid, Smp.: 184/860 C, aus l-Aminopropanol-(2). Beispiel 11 Flavon-7-oxy-essigsäure-(y-methoxypropyl)-amid EMI5.2 Aus Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester und 3-Me thylolpropylamin-(l) analog wie in Beispiel 10. Sofort nach 20 Minuten Kochzeit kristallisiert das neue Amid in langen farblosen Nadeln, Smp.:125/270 C, Ausbeute 90 %. Beispiel 12 Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-N,N-diäthylaminoäthylen)amid EMI5.3 3,2 g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters wurden mit 3 ml N,N-Diäthyläthylendiamin in 30 ml Äthanol vier Stunden gekocht. Die braune Lösung wurde eingedampft, so dass bräunliche Kristalle re sulfierten, die abgesaugt wurden. Durch Verdünnen der Mutterlauge weiterer Ausfall an Kristallen, Smp.: 136/380 C. Hydrochlorid: Durch Lösen in Alkohol, Zusatz von Äther und Zusatz von alkoholischer Salzsäure, Smp.: 226/280 C, sehr leicht löslich in Wasser. Methyljodid: Lösen der freien Base in Alkohol und Zusatz von Methyljodid, nach kurzer Zeit schöne farblose Kristalle. Smp.: 223/250 C. Beispiel 13 Flavon-7-oxy-essigsäure-N-(r-cyclohexylaminopropylen)-amid EMI6.1 Aus 3,2 g Flavon-7-oxy-essigsäuremethylester und 4 ml Cyclohexylpropylendiamin in 40 ml Äthanol. Nach drei Tage langem Stehen gelber Kristallbrei, Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser, weitere Kristalle. Smp.: 83/850 C, Ausbeute 4,6 g. Hydrochlorid: gelbe Kristalle, Smp.: 236/380 C, sehr leicht löslich in Wasser. Methyljodid: in Aceton, gelbe Kugeln, Smp.: 196/980C. Analog: Flavon-7-oxy-essigsäure (N-methylpiperazin)-amid, Beispiel 14 Flavon-7-oxy-essigsäure-(y-dimethylaminopropylen)-amid EMI6.2 0,1 Mol Flavon-7-oxy-essigsäurechlorid werden in wasserfreiem Benzol suspendiert. Daraufhin werden unter Rühren und Kühlen mit Wasserstrahl 0,1 Mol y-Dimethylaminopropylendiamin in wasserfreiem Benzol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch eine Stunde gekocht. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen. Ausbeute 80% an Hydrochlorid. Smp.: 154/560 C aus Alkohol und Äther. Freie Base: Smp.: 136/400 C. Methyljodid: Smp.:163/650 C. Flavon-7-oxy-essigsäurechlorid, welches noch nicht beschrieben ist, wird durch Chlorierung von Flavon-7-oxy-essigsäure mit Thionylchlorid erhalten, Smp.: 2600 C. Analog werden erhalten: Flavon-7-oxy-essigs äure-(y- diäthylaminopropylen)-amid. Freie Base: Smp.: 113/150C. Hydrochlorid: Smp.: 210/120 C. Flavon-7-oxy-essigsäure (ss-dimethylaminoäthylen)-amid, freie Base, Smp.:120/220 C, Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-N,N-dimethylamino- N-a-äthylaminoäthylen) ; amid, Flavon-7-oxy-essigsäure-(fl-[n] - dibutylaminoäthylen) -amid, freie Base, Smp.: 93/950 C, Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-[n]- dipropylaminoäthylen)-amid freie Base, Smp.: 98/1000 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamiden der Formel EMI6.3 in welcher R und R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyle mit 1-5 C-Atomen, substituierte oder nicht substituierte Cycloalkyle bzw. Cycloalkylalkyle, Aralkyle, substituierte oder nicht substituierte Aryle oder substituierte Pyrazolone oder zusammen mit dem N-atom einen gegebenenfalls substituierten Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Flavon-7-oxy-essigsäure oder funktionelle Derivate davon mit entsprechenden Aminen zur Umsetzung gebracht werden. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkyle durch -OH1, -NH2 oder -N(CH3)2 substituiert sind.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Cycloalkylrest Cyclohexyl ist.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Aryl p-Athoxyphenyl oder ein Alkylarylrest ist.4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Pyrazolon Phenyl-methyl-pyrazolon ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK0038303 | 1959-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH406242A true CH406242A (de) | 1966-01-31 |
Family
ID=7221333
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH178165A CH407158A (de) | 1959-07-28 | 1960-07-27 | Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamiden |
| CH857560A CH406242A (de) | 1959-07-28 | 1960-07-27 | Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamiden |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH178165A CH407158A (de) | 1959-07-28 | 1960-07-27 | Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxy-essigsäureamiden |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH407158A (de) |
| DE (1) | DE1418516A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689127A1 (fr) * | 1992-03-31 | 1993-10-01 | Adir | Nouvelles 3', 5' -Ditertbutyl-4'-Hydroxy Flavones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1959
- 1959-07-28 DE DE19591418516 patent/DE1418516A1/de active Pending
-
1960
- 1960-07-27 CH CH178165A patent/CH407158A/de unknown
- 1960-07-27 CH CH857560A patent/CH406242A/de unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689127A1 (fr) * | 1992-03-31 | 1993-10-01 | Adir | Nouvelles 3', 5' -Ditertbutyl-4'-Hydroxy Flavones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| EP0564350A1 (de) * | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Adir Et Compagnie | 3',5'-Ditertbutyl-4'-Hydroxyflavone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung mit Antioxidations- und Antivasokonstriktionsaktivität |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH407158A (de) | 1966-02-15 |
| DE1418516A1 (de) | 1968-12-05 |
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