CH407099A - Verfahren zur Herstellung von N-hydroxyalkyl-substituierten Carbamidsäureestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   N-hydroxyalkyl-substituierten    Carbamidsäureestern Carbamidsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin n 4 oder 5 und R   Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-    oder Arylreste bedeuten, sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Es wurde gefunden, dass man zu derartigen   Carbamidsäurederivaten    gelant, wenn man die entsprechenden   Aminverbindungen    in an sich bekannter Weise mit Chlorameisensäureestern umsetzt. Die genannten Carbamidsäurederivate zeigen wertvolle Eigenschaften in ihrer pharmakologischen Wirkung auf das   Zentralnervensystem.

   Die Versuchs-    tiere werden zentral gedämpft, es treten jedoch weder Bewusstseinstrübung noch   Schläfrigkeit    noch Störung    g    der Koordination auf. Im Gegenteil, die Versuchstiere erfassen eine für sie ungünstige Situation sehr schnell und entziehen sich ihr durch geschicktes Ausweichen oder Flucht. Wesentlich ist auch die geringe Toxizität der neuen Stoffe.



   Am Beispiel des   
N- (2, 2-Pentamethylen-3-hydroxypropyl)- carbamidsäureäthyles, ters (I)    wird die ¯berlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber dem    N- (2-Athyl-2-benzyl-3-hydroxypropyl)-    carbamidsäureäthylester   (II)    und dem      Meprobamats.

   (III)    in der nachfolgenden Tabelle deutlich gemacht :
I II III
Toxizität s.   c./w.    Maus : 3875 2000 1230    DLso mg/kg/24h    Verlängerung des Barbituratschlafes in %  (100 mg/kg Evipan-Na 1/2 Std. nach der Subst.) :
Substanz :   1%    der DL50 200   (6,    7) 116 (3, 9) 30 (=1)
5%   der DLoo    400 (2, 1) 240   (1,    2)   190    (=1) Der Schlaf von 100   mg/kg    Evipan-Na    1/2    Std.

   nach der Substanz wird nach a) einer Dosis   mg/kg    um   100% verlängert 11,    6 8, 4 50 das sind in % der DL50 0, 3 0, 4 4 b) einer Dosis mg/kg um 200% verlängert 38 76 62 das sind in % der   DLso 1 3,    8 5, 2 
Die als Ausgangsprodukte notwendigen   alicycli-    schen   (l-Hydroxymethyl-l-aminomethyl)-verbindun-    gen erhält man durch Reduktion von entsprechenden    Cyanessigsäureäthylester-oder Malonsäureäthylester-    amidderivaten.



   Zur Darstellung von   Carbamidsäurederivaten    obiger Formel setzt man die Amine mit   Chlor-      ameisensäureäthylester    in einem indifferenten Lo  sungsmittel    (z. B. Benzol, Toluol) in Gegenwart eines Chlorwasserstoffacceptors (z. B. Triäthylamin, Pyridin) um. Triäthylamin hat sich dabei als der geeignetste Chlorwasserstoffacceptor erwiesen, das entstehende Hydrochlorid kann am Ende der Reaktion durch Filtration gut entfernt werden. Um geringe Spuren noch vorhandener Basen zu entfemen, schüttelt man die Reaktionslösung mit der eben nötigen Menge verdünnter Salzsäure aus, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Den Rückstand fraktioniert man durch Vakuumdestillation.



   Das Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden :
Beispiel 1    N- (3-Hydroxy-2, 2-pentamethylenpropyl)-    carbamidsäureäthylester
28, 6 g 3-Hydroxy-2,   2-pentamethylenpropylamin     (Kp. bei 16 mm :   138-142 )      (=    0, 2 Mol) und
28   cm3    (= 20 g = 0, 2 Mol) Triäthylamin werden in einem Dreihalskolben mit Rührer, Rück flusskühler und Tropftrichter in 100 cm3 getrocknetem Benzol gelöst.



   Unter Rühren und Eiskühlung gibt man aus einem Tropftrichter langsam    19 cm3 (= 21,    6 g   =    0, 2 Mol) Chlorameisensäure    äthylester    dazu. Dann rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschlie    ssend      1 Stunde zum Rückfluss.    Aus der erhaltenen Lösung saugt man das ausge fallene   Triäthylaminhydrochlorid    ab.



   Man prüft dann die Lösung auf etwa vorhandene basische Anteile. Sollten diese vorhanden sein, so schüttelt man im Scheidetrichter einmal mit der eben nötigen Menge ln Salzsäure und einmal mit Wasser aus. Dann trocknet man mit Natriumsulfat. Die basenfreie Reaktionslösung wird durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Bei 0, 2 mm geht die gewünschte Substanz bei 130-134  über.



   Ausbeute : 34 g (= 79 % d. Th.).



   Schmelzpunkt :   47     (aus   Benzol-Petroläther).   



   Analyse : N ber. : 6, 51 %,   N    gef. : 6, 45 %, 6, 47 %.



   Beispiel 2    N-    (3-Hydroxy-2, 2-tetramethylenpropyl)   carbamidsäureäthylester       .    In gleicher Weise wie in Beispiel 1 setzt man 15 g 3-Hydroxy-2,   2-tetramethylenpropylamin     (Kp. 16 mm   125-127 )    und 16, 3   cm3    Triäthylamin in 60   cm3    Benzol mit 11, 1 cm3 Chlorameisensäureäthylester um.



   Man erhält 13 g N- (3-Hydroxy-2, 2-tetramethylenpropyl)-carbamidsäureäthylester vom Siedepunkt 0, 3 mm   120-124 ,      n2r, 1,    4774.



   Analyse : N ber. : 6, 96 %, N gef. : 6,   71 %,    6,   82 %.   



   Beispiel 3   
N-Athyl-N- (3-hydroxy-2, 2-pentamethylenpropyl)- carbamidsäureäthylester   
6, 7 g N-(3-Hydroxy-2,2-pentamethylenpropyl)    äthylamin    und
3, 9 g Triäthylamin werden in 50 cm3 Benzol in gleicher Weise wie im Beispiel 1 mit
4, 2 g Chlorameisensäureäthylester umgesetzt.



   Man erhält 6 g   N-Athyl-N- (3-hydroxy-2,    2-penta  methylenpropyl)-carbamidsäureäthylester vom    Kp. 0, 1 bis 0, 2 mm   125-130 ,    n25 D 1, 4732.



   Analyse : N ber. : 5, 75 %, N gef. : 5,   49 %,    5, 55   %.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-hydroxyalkylsubstituierten Carbamidsäureestern der allgemeinen Formel EMI2.1 worin n 4 oder 5 und R Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyloder Arylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 3-Hydroxyalkylamine in Gegenwart eines Chlorwasserstoffacceptors in einem indifferenten Lösungsmittel mit Chlorameisensäure- äthylester umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorwasserstoffacceptoren tertiäre Basen, wie z. B. Pyridin oder Triäthyl- amin verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes Lösungsmittel aromatische Kohlen- wasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol, verwendet.