Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel
EMI1.1
oder einer tautomeren Form davon, worin Ri einen Niederalkyl-, Phenyl-oder Benzylrest, R2 Wasserstoff, einen Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-oder Benzylrest und X einen Niederalkyl-, Phenyl-, z. B.
Tolyl-, oder Benzylrest darstellen.
Die neuen Sulfonamide haben deutlich saure Eigenschaften und bilden mit organischen Basen, wie z. B. mit niederen aliphatischen Aminen, oder mit anorganischen Basen, wie z. B. NaOH oder KOH, Salze. Die Salze mit Alkalien, wie z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder mit niederen aliphatischen Aminen, wie z. B. Dimethylamin, Di äthylaminoäthanol oder Diäthanolamin, sind im allgemeinen wasserlöslich.
Die neuen Sulfonamide und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und lassen sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin verwenden, wobei insbesondere ihre analgetisch-antiphlogistische Wirkung, dank welcher Krankheiten bekämpft werden können, welche mit entzündlichen Prozessen einhergehen, wie rheumatische Affektionen und Trombophlebitis, hervorzuheben ist. Versuche haben gezeigt, dal3 der pharmakologische Wirkungscharakter der neuen Sulfonamide und ihrer Salze demjenigen von Phenylbutazon ähnlich ist. Der nachstehende Testversuch zeigt die überlegenen pharmakologischen Eigenschaften von 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-benzolsulfonamide-3- pyrazolin-5-on im Vergleich mit dem bekannten Phenylbutazon.
Testversuch
1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-benzol- Phenylbutazon sulfonamido-3-pyrazolin-5-on
Beginnende antiphlogistische Wirkung
Dosis subcutan* 0,03g/kg 0,015 g/kg
Grad der maximal erreichten Wirkung gut gut
Dosis peroral 0,1 g/kg 0,05 g/kg
Grad der maximal erreichten Wirkung gut gut
Dosis letalis media acuta (DLÏO)
Meerschweinchen s. c. 2,0 g/kg 0,1 g/kg
Meerschweinchen p. o. 2,0 g/kg 0,15 g/kg
Therapeutische Breite
Meerschweinchen s. c. 66 6,6
Meerschweinchen p. o. 20 3 Bestimmung nach der in der Helv. Physiol. Acta 17, 329-337 (1959) beschriebenen Methode.
Aus den obigen experimentellen Daten geht eindeutig hervor, dass die therapeutische Breite, d. h. der Quotient DL-o antiphlogistisch wirksame Dosis von 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-benzolsulfonamido3-pyrazolin-5-on diejenigen von Phenylbutazon um ein Mehrfaches übertrifft. Versuche mit andern neuen Sulfonamiden haben ebenfalls gezeigt, dal3 sie, verglichen mit Phenylbutazon, eine bedeutend grö- ssere therapeutische Breite als die letztere Verbindung aufweisen, so dass die ermittelten Versuchsresultate den dank den neuen Verbindungen erreichten technischen Fortschritt eindeutig belegen.
In der eingangs erwähnten Formel I kann Ri beispielsweise Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl und Isohexyl, insbesondere aber Methyl bedeuten. Der Rest R2 kann beispielsweise für Äthyl, n-Propyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, insbesondere aber für Wasserstoff, Methyl, n-Butyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl und Benzyl stehen. Der Rest X kann beispielsweise für Athyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Isohexyl, Benzyl, insbesondere jedoch für Methyl, Phenyl und Tolyl stehen.
Die neuen Sulfonamide und deren Salze können in zwei tautomeren Formen vorliegen, wobei die beiden folgenden Strukturformeln möglich sind :
EMI2.1
EMI2.2
Die Reste Z können in den obigen Formeln V und VI Wasserstoff oder ein Kation, z. B. Natrium, Kalium und dergleichen, bedeuten. Möglicherweise können die neuen Sulfonamide und deren Salze auch in einem mesomeren Zustand vorliegen. Der Einfachheit halber wird aber in der vorliegenden Beschreibung immer die erste der obigen tautomeren Formen verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Pyrazolon-5 der Formel
EMI2.3
worin R3 ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-oder einen Trialkylammoniumrest bedeutet, mit einem Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel HaN-SOs-X (V) vorzugsweise bei erhöhter Temperatur kondensiert.
Als Alkoxyreste kommen beispielsweise der Methoxy-oder Äthoxyrest in Frage, während als Aryloxyrest z. B. der Phenoxyrest und als Aralkoxyrest der Benzyloxyrest in Frage kommen. Als Trialkylammoniumrest kommt vor allem der Trimethylammoniumrest in Betracht.
Diese Kondensation eines 3-Pyrazolin-5-ons obiger Formel IV mit einem Alkalisalz eines Sulfonamids (V) wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, so dass beide Reaktionskomponenten bei der Umsetzung wenigstens teilweise gelöst sind.
Für diese Kondensation eignen sich als Lösungsmit- tel insbesondere Carbonsäureamide, z. B. Acetamid und Dimethylmalonsäurediamid. Man kann aber für die Kondensation auch andere polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthylenglykolmonomethyl äther, Diäthylenglykol-monoäthyläther und 1,2-Propylenglykol, verwenden. Im allgemeinen erhält man bei der Kondensation eines 3-Pyrazolin-5-ons der Formel IV mit dem Kaliumsalz des Sulfonamides (V) bessere Ausbeuten als bei Verwendung des Natrium-oder Lithiumsalzes. Da die neuen Sulfonamide bedeutend stärker sauer sind als die Ausgangs Sulfonamide, verwendet man zweckmässig mindestens 2 Mol eines Alkalisalzes eines Sulfonamids der Formel : H2N-SO2-X pro Mol 3-Halogen-3-pyrazolin- 5-on der Formel IV.
Die für die Herstellung der neuen Sulfonamide verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Beispielsweise sind 3-Halogen-3pyrazolin-5-ons in den Berichten der deutschen chemischen Gesell- schaft , 46, 3604, (1913), und in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. So kann man beispielsweise ein 1-Phenyl-2, Sdialkyl-3f-halogen-3Wpyra- zolin-5-on und ein Sulfonamid in Gegenwart von überschüssigem, pulverisiertem Kaliumcarbonat in Propylenglykol unter ständigem Verdampfen des bei der Reaktion sich bildenden Wassers auf 2Q0 C er hitzen. Bei dieser Arbeitsweise bildet sich durch Umsetzung des Sulfonamids mit dem Kaliumcarbonat das entsprechende Kaliumsalz, welches mit der Halogenverbindung weiter reagiert.
Je nach der Ausführungsform des Verfahrens erhält man die neuen Verbindungen in Form des freien Sulfonamides oder seiner Salze. Aus den Salzen der neuen Sulfonamide lassen sich in üblicher Weise die freien Sulfonamide gewinnen ; anderseits lassen sich die freien Sulfonamide nach bekannten Methoden in ihre Salze überführen. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen anorganische Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniak, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, oder organische Basen, wie z. B. Diäthylamin, Triäthanolamin, Athylendiamin oder therapeutisch wirksame Basen, wie Tetra äthylammoniumhydroxyd.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wobei diese Präparate die neuen Sulfonamide oder ihre Salze in Mischung mit einem für enterale, parenterale oder topikale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Als Trägermaterialien kommen Stoffe wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger in Frage. Die pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel in Form von Tabletten, Dragées, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Sie können sterilisiert sein und bzw. oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten.
Sie können auch noch zusätzliche, therapeutisch wertvolle Stoffe, wie beispielsweise Lokalanästhetica, enthalten. Die Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate kann nach an sich üblichen Methoden erfolgen.
In den nachstehenden Beispielen sind Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3 g 1-Phenyl-2-benzyl-3-chlor-4-methyl-3-pyra- zolin-5-on, 3,5 g Kaliumsalz von n-Butansulfonamid und 50 cm3 tertiäres Butanol werden in einem Druckgefäss unter Ausschluss von Sauerstoff unter einem Druck von 50 Atmosphären Stickstoff wäh- rend 7 Stunden auf 170-175 C erhitzt. Man entfernt die Hauptmenge Lösungsmittel im Vakuum und verteilt zwischen 200 cm3 Wasser, 10 cm3 n Natriumhydroxydlösung und Ather. Die wässrige Phase wird mineralsauer gestellt, worauf man die braune ölige Fällung durch Stehenlassen in der Kälte kristallisieren lässt. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol.
Man erhält so l-Phenyl-2-benzyl-3-butansulfonamido-4-methyl- 3-pyrazolin-5-on in Form von farblosen, bei 183184 C schmelzenden Kristallen.
Das Ausgangsmaterial kann man folgendermassen erhalten : 6,3 g 1-Phenyl-3-chlor-4-methyl-2-pyra- zolin-5-on (vgl. Beispiel 2) und 7,4 g Benzolsulfon- säurebenzylester werden während 2 Stunden auf 110 C und anschliessend während 14 Stunden auf 90 C erhitzt. Die fast farblose Schmelze wird zwischen n-Natriumhydroxydlösung und Ather verteilt.
Die mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschene Ätherlösung wird eingedampft. Der farblose Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Ather.
Nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther 1 : 2 erhält man das analysenreine 1-Phenyl-2-benzyl- 3-chlor-4-methyl-3-pyrazolin-5-on in Form von farblosen, bei 94 C schmelzenden Kristallen.
Beispiel 2
17,6 g 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-chlor-3-pyrazolin- 5-on, 34,4 g Kaliumsalz von Benzolsulfonamid und 48 g Acetamid werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit unter einer Na-Atmosphäre in einem mit Rückflusskühler versehenen Kolben während 2 Stunden in einem Olbad von 220-225t C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 100 cm3 2n-Natrium- hydroxydlösung auf und schüttelt mit 100 cm3 Ather aus. Die wässerige Schicht wird nochmals mit frischem Äther gewaschen, und die Ätherschichten werden mit 100 cm3 ln-Natriumhydroxydlösung und mit 50 0 cm-3 Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen Lösungen kühlt man au 0-5'C und säuert mit Salzsäure auf pH 3 an.
Die farblose Fällung wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und bei 100 C im Vakuum getrocknet. Man erhält 23 g farblose Kristalle, bestehend aus rohem 1-Phenyl2,4-dimethyl-3-benzolsulfonamido-3 pyrazolin-5-on.
Durch Umkristallisieren aus Methanol fällt die Verbindung in analysenreiner Form an und schmilzt dann bei 260-262 C.
Das im obigen Beispiel als Ausgangsprodukt verwendete l-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-chlor-3-pyrazolin5-on kann auf folgende Art erhalten werden : 190 g 1-Phenyl-4-methyl-3, 5-pyrazolidin-dion, 91,4 cm3 Phosphoroxychlorid und 200 cm3 absolutes Chloroform werden in einem emaillierten Rührautoklaven während 16 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Eiswasser und Chloroform durch energisches Verrühren unter Zugabe von Eis, so dass die Temperatur nie über 5 C steigt. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit konzentriertem Ammoniak, bis der pH-Wert auf 10-11 steigt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, klar filtriert und mit Salzsäure angesäuert.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2 Stunden auf 0 C gehalten und anschliessend der knollige Niederschlag abgenutscht und neutral gewaschen. Auf diese Weise erhält man farblose, feuchte Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus Methanol unter Abkühlung auf-16 C 117 g reines l-Phenyl-3-chlor-4-methyl-2-pyrazolin-5-on vom Schmelzpunkt 146-147 C liefern.
136,7 g des so erhaltenen 1-Phenyl-3-chlor- 4-methyl-2-pyrazolin-5-ons werden mit 126 g Dimethylsulfat in einem mit Rückflusskühler versehenen Kolben in einer N2-Atmosphäre während 10 Stunden auf 100-110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 1,5 Liter Wasser verrührt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Man nutscht die unlöslichen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und trocknet in Vakuum. Durch Umkristallisieren aus Benzin erhält man 107 g reines 1-Phenyl-2, 4-di methyl-3-chlor-3-pyrazolin-5-on vom Schmelzpunkt 87-88 C.
Beispiel 3
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 3,3 g 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-chlor 3-pyrazolin-5-on, 4,4 g Kaliumsalz von Methansulfonamid und 6,6 g Acetamid nach Umkristallisieren aus Essigester 1,7 g 1-Phenyl-2, 4-dimethyl3-methansulfonamido-3-pyrazolin-5-on in Form von farblosen Kristallen, welche bei 173 C schmelzen.
Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man 7,5 g 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3 chlor-3-pyrazolin- 5-on mit 15,6 g Natriumsalz von Methansulfonamid in 50 cm3 absolutem Dimethylformamid während 5 Stunden in einer N-Atmosphäre unter Rückfluss kocht.
Beispiel 4
Nach den im Beispiel 3 erwähnten Verfahren erhält man aus 1 Mol 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-chlor3-pyrazolin-5-on und 2,2 Mol eines Alkalisalzes von Butansulfonamid 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-butansul fonamido-3-pyrazolin-5-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Essigester in Form von farblosen Kristallen, welche bei 159 C schmelzen, erhalten wird.
Beispiel S
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus 7,9 g 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor 4-n-butyl-3-pyrazolin-5-on, 8,8 g Kaliumsalz von Methansulfonamid und 16 g Acetamid, 6 g rohes 1-Phenyl-2-methyl-3-methansulfonamido-4-n-butyl- 3-pyrazolin-5-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 167 C schmilzt.
Das in obigem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor-4-n-butyl-3-pyra- zolin-5-on kann auf folgende Weise erhalten werden : 37, 8 g 1-Phenyl-4-n-butyl-3, 5-pyrazolidin-dion, 15 cm3 Phosphoroxychlorid und 60 cm Chloroform werden in einem Druckgefäss während 18 Stunden auf 95-100 C erhitzt. Nach Zugabe von Eis wird zwischen verdünntem Ammoniak und Chloroform verteilt. Aus der wässerigen Schicht fällt beim Ansäuern ein klebriger gelber Niederschlag aus. Dieser wird abgenutscht, neutral gewaschen und in feuchtem Zustand aus Methanol umkristallisiert.
Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen bei 113115 C und bestehen aus 1-Phenyl-3Wchlor-4-n-butyl- 2-pyrazolin-5-on.
65,5 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 44,1 g Dimethylsulfat während 16 Stunden auf
100-105 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann intensiv mit Wasser und Chloroform verrührt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die Chloro formschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man beim Destillieren im Hochvakuum, Kpoot 142-143 C, ein gelbliches Öl von nD0 = 1,5678, bestehend auf 1-Phenyl-2-methyl- 3-chlor-4-n-butyl-3-pyrazolin-5-on.
Beispiel 6
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus 10,6 g 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor- 4-n-butyl-3-pyrazolin-4-on und 15,4 g Kaliumsalz von Butansulfonamid in 25 g Acetamid 7 g 1-Phenyl 2-methyl-3-butansulfonamido-4-n-butyl-3-pyrazolin- 5-on, welches nach dem Umkristallisieren aus 50 % igem Methanol in Form von farblosen, bei 120 C schmelzenden Kristallen anfällt. Der Schmelzpunkt wird durch Umkristallisieren aus Essigester nicht verändert.
Beispiel 7
Nach den in Beispiel 3 erwähnten Verfahren erhält man aus 6,9 g 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor-4-n- butyl-3-pyrazolin-5-on und 110, 5 g Natriumsalz von Tosylamid 1-Phenyl-2-methyl-3-tosylamido-4-n-butyl- 3-pyrazolin-5-on in Form von farblosen, aus Benzol oder Methanol umkristallisierbaren, bei 173 C schmelzenden Kristallen.
Beispiel 8
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus 2,84 g 1, 4-Diphenyl-2-methyl-3-chlor- 3-pyrazolin-5-on und 3,85 g Kaliumsalz von Butansulfonamid 3,1 g aus Wasser gefälltes 1,4-Diphenyl 2-methyl-3-butansulfonamido-3-pyrazolin-5-on vom Schmelzpunkt 160 C. Nach Umkristallisieren aus
12 cm3 Athanol erhält man 2,9 g analysenreine Substanz vom Schmelzpunkt 163 C in Form von farblosen Kristallen.
Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1, 4-Diphenyl-2-methyl-3-chlor-3-pyrazolin- 5-on kann man folgendermassen erhalten : 19, 4 g 1, 4-Diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion, 7,3 cm3 Phosphor- oxychlorid und 50 cm3 absolutes Chloroform werden in einem Druckgefäss unter Rühren während 16 Stunden auf 90 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 10% igem wässerigem Ammoniak und Chloroform aufgenommen. Aus der wässerigen Lösung fällt nach Ansäuern mit Mineralsäure ein braunes 01 aus.
Man nimmt dieses in heissem Methanol auf und erhält dann beim Abkühlen farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147 C, bestehend aus reinem 1, 4-Dipheny1-3-chlor-2-pyrazolin-5-on.
4,2 g von der so erhaltenen Verbindung werden mit 1,6 cm3 Dimethylsulfat während 4 Stunden auf 110 C erhitzt. Man nimmt in Chloroform auf, schüt- telt mit n-Natriumhydroxydlösung und hierauf mit gesättigter Natriumhydroxydcarbonatlösung aus und dampft die Chloroformlösung ein. Aus dem Rück- stand erhält man beim Umkristallisieren aus Athanol 3,4 g reines 1, 4-Diphenyl-2-methyl-3-chlor-3-pyra- zolin-5-on vom Schmelzpunkt 117 C.
Beispiel 9
2,9 g 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor-4-cyclohexyl-3pyrazolin-5-on, 3,85 g Kaliumsalz von Butansulfonamid und 6 g Acetamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt und auf gearbeitet. Auf diese Weise erhält man 1,4 g
1-Phenyl-2-methyl-3-butansulfonamido-4-cyclohexyl- 3-pyrazolin-5-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Essigester und Methanol in Form von farblosen, bei 181 C schmelzenden Kristallen anfällt.
Das oben erwähnte 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor 4-cyclohexyl-3-pyrazolin-5-on kann auf folgende Art erhalten werden : 31, 8 g l-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5pyrazolidin-dion, 75 cm3 absolutes Chloroform und
13 cm3 Phosphoroxychlorid werden während 15 Stunden in einem Druckgefäss bei 85 C verrührt.
Man verdünnt mit 200 cm3 Chloroform und giesst auf eine Mischung von 200 cm3 25 % igem Ammoniak und feinem Eis, so dass die Temperatur nicht über 5 C steigt. Nach Zugabe von 1 Liter Wasser wird geschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt und mit 500 cm3 2n-Ammoniak-Lösung ausgeschüttelt.
Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mineralsauer gestellt, und die dabei entstehende ölige Fäl- lung nimmt man in Chloroform auf. Die mit Wasser gewaschene Chloroformlösung wird eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Methanol farblose Kristalle, welche nach dem Trocknen bei 5|0 C im Hochvakuum bei 71 bis 72 C schmelzen. Diese bestehen aus 1-Phenyl-3- chlor-4-cyclohexyl-2-pyrazolin-5-on, an welches noch 1 Molekühl Methanol gebunden ist.
11,1 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 4,2 cm3 Dimethylsulfat während 4 Stunden auf 110 C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 11, 0 g rohes 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor-4-cyclohexyl- 3-pyrazolin-5-on, welches beim Destillieren im Hochvakuum, Kpo. oi 150-155 C, in Form eines farblosen dickflüssigen iles erhalten wird. Zur weiteren Reinigung nimmt man in Petroläther auf, filtriert durch eine Säule aus Aluminiumoxyd und engt ein.
Beim Abkühlen erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 54 C, bestehend aus der analysenreinen Verbindung.
Beispiel 10
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2, 9 g 1-Phenyl-2-methyl-3-chlor- 4-cyclohexyl-3-pyrazolin-5-on, 4, 3 g Kaliumsalz von Benzolsulfonamid und 6 g Acetamid 1-Phenyl-2- methyl-3-benzolsulfonamid-4-cyclohexyl-3-pyrazolin- 5-on in Form von farblosen, aus Athanol kristallisierten Nadeln, welche bei 242 C schmelzen.
Beispiel 11
4 g 1-Phenyl-2 methyl-3-chlor-4-benzyl-3-pyra- zolin-5-on, 4 g Kaliumsalz von Methansulfonamid und 10 g Acetamid werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Auf diese Weise erhält man 1-Phenyl-2-methyl-3-methansulfon- amido-4-benzyl-3-pyrazolin-5-on, welches nach Umkristallisieren aus Methanol und Essigester in Form von farblosen, bei 193 C schmelzenden Kristallen anfällt.
Das im obigen Beispiel verwendete 1-Phenyl-2- methyl-3-chlor-4-benzyl-3-pyrazolin-5-on erhält man z. B. auf folgende Art : 96 g 1-Phenyl-4-benzyl-3, 5pyrazolidin-dion, 36 cm3 Phosphoroxychlorid und 250 cm3 absolutes Chloroform werden während 15 Stunden in einem Druckgefäss auf 95-100 C erhitzt. Man versetzt mit Eis und verteilt zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak. Aus der wässrigen Schicht erhält man beim Versetzen mit überschüssiger Mineralsäure einen kristallinen Niederschlag, welcher nach dem Trocknen im Vakuum aus 80 % igem Methanol umkristallisiert werden kann.
Das so erhaltene 1-Phenyl-3-chlor-4-benzyl-2-pyra- zolin-5-on schmilzt bei 119 C.
10 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 6,3 g Dimethylsulfat während 3 Stunden auf 110 C erhitzt Nach Verteilen zwischen Chloroform und verdünnter Natriumhydroxydlösung erhält man als Chloroform-Eindampfrückstand ein schwach bräunliches 01, welches im Hochvakuum, Kpo, 190 C, destilliert werden kann. Dieses besteht aus analysenreinem l-Phenyl-2-methyl-3-chlor-4-benzyl-3 ; pyrazo- lin-5-on. Bei längerem Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert diese Verbindung spontan aus ; die farblosen Kristalle schmelzen bei 65 C.
Beispiel 12
4,0 g 1-Phenyl-2-n-butyl-3-chlor-4-methyl-3pyra- zolin-5-on, 5,8 g Kaliumsalz von Butansulfonamid und 8 g Acetamid werden während 5 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einer N2-Atmosphäre bei 220-225 C erhitzt. Beim Aufarbeiten nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man 2,1 g 1-Phenyl-2-n-butyl-3-n-butansulfonamido-4 methyl-3-pyrazolin-5-on, welches durch Umkristallisieren aus Athanol und Methanol in Form von farblosen, bei 158-159 C schmelzenden Kristallen erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl2-n-butyl-3-chlor-4-methyl-3-pyrazolin-5-on kann man auf folgende Art herstellen : 10,5 g 1-Phenyl-3- chlor-4-methyl-2-pyrazolin-5-on (vgl. Beispiel 2) und 10,7 g Benzolsulfonsäure-n-butylester werden wäh- rend 16 Stunden auf 120-130'C erhitzt. Man verteilt zwischen Äther und verdünnter Natriumhydroxydlösung und erhält 11,5 g Ather-Eindampfrückstand in Form eines gelben Oles. Nach Destillation im Hochvakuum, KpooI 115 C, und Umkristallisieren aus Petroläther erhält man die analysenreine Verbindung in Form von farblosen, bei 44-46 C schmelzenden Kristallen.
Beispiel 13
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus 3,4 g 1-Phenyl-2-n-butyl-3-chlor-4 methyl-3-pyrazolin-5-on und 5,7 g Kaliumsalz von Benzolsulfonamid l-Phenyl-2-n-butyl-3-benzolsulfon- amido-4-methyl-3-pyrazolin-5-on. Dieses kristallisiert aus Athanol in Form von farblosen Kristallen, welche bei 188 C schmelzen.
Beispiel 14
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 3, 4 g 1-Phenyl-2-n-butyl-3-chlor4-benzyl-3-pyrazolin-5-on und 4,3 g Kaliumsalz von Benzolsulfonamid 1-Phenyl-2-n-butyl-3-benzolsulfon- amido-4-benzyl-3-pyrazolin-5-on. Dieses kann aus Methanol oder Essigester in Form von farblosen Kristallen, welche bei 196 C schmelzen, erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl 2-n-butyl-3-chlor-4-benzyl-3-pyrazolin-5-on kann wie folgt hergestellt werden : 8 g 1-Phenyl-3-chlor-4- benzyl-2-pyrazolin-5-on (vgl. Beispiel 11) und 6 g Benzolsulfonsäure-n-butylester werden unter einer N2-Atmosphäre während 14 Stunden auf 130 C erhitzt. Man versetzt mit Wasser, stellt mit Natriumhydroxyd alkalisch ein und äthert aus. Aus dem Ätherrückstand erhält man beim Destillieren im Hochvakuum, Kpo02 180 C, ein schwach rotbraunes Öl, bestehend aus analysenreinem l-Phenyl-2-n-butyl- 3-chlor-4-benzyl-3-pyrazolin-5-on.
Beispiel 15
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 4,5 g 1-Phenyl-2, 4-dimethyl-3-chlor3-pyrazolin-5-on und 9,2 g Kaliumsalz von Benzylsulfonamid 4,2 g einer aus Athanol oder aus Methanol kristallisierten, farblosen Verbindung, welche nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 80 C bei 217 C schmilzt. Sie stellt das 1-Phenyl-2, 4-dimethyl 3-benzylsulfonamido-3-pyrazolin-5-on dar.