CH407142A

CH407142A - Verfahren zur Herstellung neuer Reserpsäurederivate

Info

Publication number: CH407142A
Application number: CH819561A
Authority: CH
Inventors: Mullen Robison Michael; Armistead Lucas Robert
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-08-02
Filing date: 1961-07-12
Publication date: 1966-02-15
Also published as: CH455819A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Peserpsäurederivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 17a-R-18a-Hydroxy-3-epi- alloyohimban-16ss-carbonsäuren mit dem Kern der Formel 1
EMI0001.0009
worin R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Cyan steht, Derivaten davon mit im Ring A ankondensier- ten Ringen,

ihrer Ester mit gegebenenfalls cyclisch substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen oder der Salze davon.

Die neuen Verbindungen können im obigen Ring system weitere Substituenten enthalten, beispielsweise unsubstituierte oder substituierte aliphatische Kohlen wasserstoffreste, verätherte oder veresterte Hydroxyl- gruppen, verätherte Mercaptogruppen, Nitro- oder Aminogruppen. Diese Substituenten kommen vor nehmlich für die freien Stellungen des aromatischen Ringes A in Frage,

für jene an den übrigen Ringen, vornehmlich in den Stellungen 5 oder 6, speziell ali- phatische Kohlenwasserstoffreste.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel11
EMI0001.0037
worin Ri Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder cyeloaliphati- sehen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R2 für Wasser stoff, Niederalkoxy oder Cyan steht und R4 bis Rs je ein Wasserstoffatom,

einen aliphatischen Kohlenwas serstoffrest, eine verätherte oder veresterte Hyd'roxyl- gruppe, eine verätherte Mercaptogruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe oder eine Halogen-niederalkyl- gruppe bedeuten,

wobei zwei der Reste R4 bis Rfl in benachbarten Stellungen zusammen auch für Nieder- alkylendioxy stehen können und R7 in einer der Stel lungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkyl- rest darstellt, oder Salzen dieser Verbindungen.

Als Beispiele für den Alkoholrest der veresterten 16-Carboxylgruppe, besonders für den Rest R1 in Formel Il, seien folgende Gruppen angeführt:

Alkyl mit 1-10., vornehmlich mit 1=4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, -Butyl oder -Pentyl, sek.- oder tert. Butyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Phenylalkyl mit 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, wie Benzyl, 1- oder 2-Phenyl-äthyl,

wobei die Phenyl- reste unsubstituiert oder beispielsweise durch Nieder alkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein können.

Weiters kann der obige Alkoholrest auch veräthertes Hydroxy-nie- deralkyl, vornehmlich Alkoxy-niederalkyl, worin der Alkoxyrest 1-4. Kohlenstoffatome enthält und zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder n-Butoxy bedeutet, tert. Amino-niederalkyl,

worin die tert. Aminogruppe vornehmlich Dialkylamino mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino, Methyl- äthylamino, Diäthylamino, Di-n- oder -i-propylammo bedeutet oder Alkylenamino-niederalkyl mit vornehm lich 4-6 Ringkohlenstoffatomen,

worin der Alkylen- rest auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwe fel: oder Stickstoff, unterbrochen sein kann, darstel len.

Solche cyclische Aminogruppen sind zum Bei spiel Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenhnino, Oxaalkylenamino, wie Morpholino, Thiaalkylen- amino, wie Thiamorpholino, Azaalkylenamino, vor zugsweise 4-Niederalkyl-piperazino, wie 4-Methyl- oder 4-Äthyl-piperazino.

Der die oben genannten substituierten Hydroxyl- oder Aminogruppen tragende Niederalkylrest enthält zumindest 2, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatome, und trennt diese Gruppe vom Estersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome;

er bedeutet somit beispielsweise 1,2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Pro- pylen oder 1,4-Butylen.

Steht der eingangs genannte Substituent R bzw. der Rest R2 in Formel II für Niederalkoxy, so enthält dieses vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.

Substituenten des Ringes A, vornehmlich die Reste R4 bis RE in Formel II, sind beispielsweise die folgenden: niedere aliphatische Kohlenwasserstoff reste, speziell Alkyl mit 1-4 Kohlensitoffatomen, z. B. das oben erwähnte, verätherte Hyd'roxy, z.

B. das oben genannte Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, Cycloalkoxy oder Cycloalkyl-niederalkoxy mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentoxy, Cyclo- hexoxy, Cyclopentyl-methoxy, 2-Cyclopentyl-äthoxy oder Cyclohexyl methoxy, Aryloxy,

wie Phenoxy, Aralkoxy, z. B. Phenyl-niederalkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder 2-Phenyl-äthoxy. Weiters verestertes Hydroxy, z. B.

Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy- carbonyloxy oder Äthoxy-carbonyloxy, Niederalka- noyloxy, wie Acetoxy- oder Propionyloxy, veräther- tes Mercapto, z.

B. Alkylmercapto mit 1-4 Kohlen- stoffatomen, wie Methyl- oder Äthylmercapto, Nitro, Amino, z. B. das oben genannte Di-.niederalkylamino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl. Zwei benachbarte Substituenten, z. B. zwei der Reste R4 bis Rc, können zusammen auch einen cyclischen Rest bilden, z.

B. Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder 1,1-Äthylendioxy. Vorzugsweise stehen jedoch die Substituenten R" und Rs für Wasserstoff und R4 speziell in 11-Stellung für Wasserstoff oder Nieder- alkoxy. Als Substituenten in den nicht eigens angeführten Stellungen des Moleküls,

speziell in jenen des hetero- cyclischen Ringes C, seien beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Alkyl mit 1-4 Kohlenshoffatomen, angeführt. Der Rest Rs in For mel II steht vornehmlich für Wasserstoff; er kann aber auch Niederalkyl, speziell Methyl oder Athyl, bedeuten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich ganz allgemein durch sedative bzw. Tranquillizer-Eigen- schaften aus. Sie zeigen ausserdem noch antifibriliato- rische Effekte.

Die neuen Verbindungen können daher als Medi kamente in der Human- und Veterinärmedizin ver wendet werden. In der Humanmedizin können sie zum Beispiel als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behand lung von Hyperaktivität, Spannungs-, Aufregungs-, Angst- oder Verwirrungszuständen dienen. Die anti- fibrillatorisch wirksamen Verbindungen können auch zur Behandlung von Herzarrhythmien, wie Extra systolen oder Herzflimmern, verwendet werden.

In der Veterinärmedizin eignen sich die neuen Verbindungen zum Beispiel zur Besänftigung von Versuchstieren, wie Affen, Katzen oder Hunden, vor der jeweiligen Behandlung. Weiters zur Beruhigung von Haustieren, vornehmlich Federvieh, wie Hühner oder Truthühner, um das Umgehen mit ihnen, bei spielsweise bei Impfungen, beim Transport oder beim Töten, zu erleichtern. Auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Stoffe können die eingangs genannten Verbindungen dienen.

So können zum Beispiel die 17a-R-18a-Hydroxy-3-epi-alloyohim- ban-16ss-carbonsäureester zu den pharmakologisch hochwirksamen 18a-O-R'-Verbindungen veräthert werden, worin R die eingangs genannte Bedeutung hat und R' für einen gegebenenfalls substituierten ali- phatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasser stoffrest steht.

Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III
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und ihre Säureadditionssalze, worin n eine Zahl von 0-7, vorzugsweise von 0-3, darstellt und R4 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, bedeutet, wobei sich R4 speziell in einer der Stellun gen 10 oder 11 befindet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechende, in 18-Stellung m;t organischen Sulfonsäuren veresterte Verbindun gen hydrolysiert. Wenn erwünscht, können in an sich bekannter Weise erhaltene Ester gespalten und/oder erhaltene Basen in Salze umgewandelt und/oder er haltene Salze in die Basen überführt werden.

In den Ausgangsstoffen steht der organische Rest der Sulfonyloxygruppe beispielsweise für einen Koh lenwasserstoffrest, z. B. einen Niederalkylrest, vor zugsweise jedoch für einen unsubstituierten oder sub stituierten Phenylrest. Letzterer kann einen oder meh rere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufwei sen, und zwar vorzugsweise elektronegative Reste, wie zum Beispiel die folgenden: Nitro, Halogen, wie Chlor oder Brom, freies oder funktionell abgewandel tes Carboxy, z.

B. Carbomethoxy oder Carbäthoxy, Carbamyl oder Cyan, aber auch Niederalkyl, .speziell Methyl. Die Hydrolyse, bei der gleichzeitig Epimeri- sierung zur 18a-Hydroxyverbindung erfolgt, kann in Abwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.

Als Kata lysatoren eignen sich beispielsweise Basen mittlerer Stärke, wie tertiäre Amine, speziell tertiäre alipha- tische Amine, z. B. Tri-niederalkylamine, wie Tri- methylamin oder Triäthylamin, Tetra-niederalkyl-nie- deralkylendiamine, wie N,N,N',N'-Tetramethyl-penty- len-(1,5)-diamin, oder cyclische Basen,

wie Pyridin oder Collidin. Gleichzeitig können noch geeignete inerte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel verwendet werden, um vollständige Lösung der Reaktionspartner zu er reichen. Die Hydrolyse kann zur Beschleunigung vor zugsweise bzi erhöhter Temperatur, falls erforderlich, in geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe herangezogenen, in 18- Stellung mit organischen Sulfonsäuren veresterten 18i:-Hydroxy-3-epialloyohimban-16ss-carbon- säureester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispielsweise geht man so vor, d'ass man die entsprechenden 18ss-Hydroxyverbindungen mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, insbesondere einem unsubstituierten oder substituierten Benzolsulfonyl-- halogenid, wie 3- oder 4-Nitro-benzol,sulfonylchlorid oder 4-Brom-benzolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, speziell einer tertiären organischen Stick stoffbase, wie Pyridin oder Collidin, umsetzt.

Bei die ser Veresterung kann entweder die genannte Base gleichzeitig auch als Verdünnungs- oder Lösungsmit tel dienen oder es können, falls erforderlich, noch an dere inerte Lösungsmittel zugesetzt werden. Die Um setzung wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Raumtemperatur, vorzugsweise unter Ausschluss von Feuchtigkeit, durchgeführt.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe verwende ten 18ss-Sulfonyloxy-3-epi-alloyohimban-16ss-carbon- säuren können beispielsweise durch Hydrogenolyse aus den entsprechenden, wie oben hergestellten Ben- zylestern erhalten werden. Die Hydrogenolyse wird vorteilhaft mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palla- d'iumkatalysators durchgeführt.

Erhaltene Ester können in an sich bekannter Weise gespalten, z. B. hydrolysiert oder hydrogenoly- siert werden. Ersteres erfolgt beispielsweise durch Einwirkung eines Allcalimetallhydroxyds, wie Na trium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise in Gegen wart von Niederalkanolen, wie Methanol oder Ätha- nol und Wasser.

Stellt der die Carboxylgruppe ver- esternde Rest einen Phenylalkylrest, z. B. den Ben- zyl- oder den 1-Phenyl-äthylrest, dar, so kann die Oberführung des Esters in die freie Säure vorteilhaft durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der B.

Gruppe des periodischen Systems enthaltenen Katalysators, wie Palladiumkohle, vor genommen werden.

Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asym metrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Ra- cematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische der Ausgangs- oder Endpro dukte können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in reine Racemate getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.

Racemische Ausgangs- bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden in die opti schen Antipoden zerlegen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate, davon er halten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z.

B. wässrigem Ammoniak, feuchtem Silberoxyd oder einem Ionenaustauscher. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säuread'ditionssalze, von anorganischen oder organischen, z.

B. therapeu tisch anwendbaren Säuren, überführen, wenn er wünscht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels. Säuren der genannten Art sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäu ren, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder alipha- tische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,

Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy- malein-, Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Sa dcyl- oder p-Amino-salicyl- säure;

Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthan- sulfon- oder Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naph- thalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Erhaltene Säuren können auch Metallsalze, vor zugsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal ciumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organi schen Aminen bilden.

Die folgenden Ausgangsstoffe sind: neu: In 18-Stellung mit organischen Sulfonsäuren ver- esterte 17a-R-18i3-Hydroxy-3-epi-alloyohimban-16ss- carbonsäuren und Salze dieser Verbindungen, worin R Wasserstoff, Niederalkoxy oder Cyan bedeutet, vornehmlich Verbindungen der Formel IV
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worin R3 für einen Nitro- oder Halogenbenzolsulfo- nylrest,

speziell den 3- oder 4-Nitro- oder 4-Brom- benzol-sulfonylrest steht und die Reste R2 und R.1 bis R7 die für Formel11 angegebene Bedeutung haben.

Die neuen, eingangs genannten Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeu tischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, or ganischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder par- enterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen in der Veterinärmedizin Verwendung finden.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispie len in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Eine Mischung von 6,34 g 18-0-(4-Brom-benzol- sulfonyl)-reserpsäuremethylester, 100 cm3 Wasser, 300 cm3 p-Dioxan und 1,2 g Triäthylamin erhitzt man im geschlossenen Gefäss unter einer Stickstoffatmo sphäre 41 Stunden auf 100 . Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt.

Diesen filtriert man ab, löst ihn in Methylenchlorid, extrahiert die Lösung so oft mit 5 % iger Salzsäure, bis die sauren Extrakte bei Zusatz von wässrigem Ammoniak keinen Niederschlag mehr geben. Die auf diese Weise erhaltenen Niederschläge werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrock net; sie stellen das 18-epi-Reserpsäuremethylester- monohydrat vom F. 220-222 (Zersetzung) dar.

Trocknet man dieses bei 140 unter vermindertem Druck, so erhält man die wasserfreie Verbindung vom gleichen Schmelzpunkt; [a] D = -80,5 (Chloroform).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: Eine Mischung von 10,0 g Reserpsäuremethyl- ester, 70 cm3 Pyridin und 15,8 g 4-Brom-benzolsul- fonylehlorid l'asst man bei Raumtemperatur 21/2 Tage stehen. Das Reaktionsgemisch leert man hierauf in Eiswasser, extrahiert das organische Material mit Chloroform und wäscht den Extrakt erst mit 5 % iger wässriger Natronlauge und dann bis zur Neutralreak- tion mit Wasser.

Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der verbleibende 18-0-(4- Brom-benzolsulfonyli)-reserpsäuremethylester aus Ace ton kristallisiert; F. 209-212 .

Beispiel 2 Zu 4 cm3 äthanolischer Salzsäure fügt man 0,8 g 18-epi-Reserpsäuremethylester und lässt hierauf unter Rühren 200 cm3 Diäthyläther zutropfen. Den ausge fallenen flockigen Niederschlag wäscht man durch Dekantieren dreimal mit Diäthyläther, filtriert rasch und trocknet den Filterkuchen unter vermindertem Druck. Man erhält so das 18-.epi-Reserpsäuremethyl- ester-hydrochlorid vom F. 220-225' und [a117 = -89 (Chloroform).

Beispiel 3 Eine Mischung von 1,0 g 18-epi-Reserpsäure- methylester-hydrochlbrid, 14 cm3 1n wässriger Natron lauge, 43 cm" Methanol und 7,2 cm-' Wasser lässt man 11/2 Stunden am Rückflüsskühler sieden, kühlt ab und engt unter vermindertem Druck auf ein Vo lumen von 16 cm3 ein. Der Rückstand wird sodann mit 5 cm3 konzentrierter äthanolischer Salzsäure ver setzt und das Gemisch weiter auf ein kleines Volumen eingeengt.

Zum Rückstand fügt man Aceton und engt neuerlich ein, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet. Diesen kristallisiert man aus wässrigem Aceton und mehrmals aus Methylenchlorid-Methanol,

und man erhält das 18 - epi - Reserpsäure - hydrochlorid- hemihydrat vom F. 243-252 [a] D = - 36 (Chloro- form-Methanol). Beispiel 4 Das Gemisch von 2,75 g 18-0-(4-Brom-benzolsul- fonyl)-deserpidinsäuremethylester, 0,57 g Triäthyl- amin,

71 cm3 Dioxan und 24 cm3 Wasser lässt man unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Tage am Rück flusskühler sieden. Nach dem Abdampfen der Lö sungsmittel unter vermindertem Druck erhält man einen zähflüssigen Rückstand, der in 5 % iger Salz säure digeriert wird. Nach dem Abfiltrieren von un löslichem Material macht man das Filtrat mit wässri- gem Ammoniak alkalisch, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet ihn.

Nach dem Kristallisieren aus Diäthyläther erhält man den 18-epi-Deserpid'insäuremethylester vom F. 139-143 und [a] D = -103 (Chloroform).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: Die Mischung von 5,67 g Deserpidihsäuremethyl- ester, 9,6 g 4-Brom-benzolsulfonylchlorid und 80 cm3 trockenem Pyridin lässt man im Dunkeln bei Raum temperatur 2 Tage stehen. Hierauf leert man sie in Eiswasser, extrahiert das organische Material mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit 5 % iger Natrium- carbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet ihn über wasser freiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.

Der Rückstand wird aus Benzol-Methylenchlorid un ter teilweisem Abdampfen des Methylenchlorids kri stallisiert, und man erhält den gewünschten 18-0-(4- Brom-benzolsulfonyl)-deserpidinsäuremethylester vom F. 198-200 und [a] Beispiel D = -90 5 (Chloroform).

Das Gemisch von 5,0 g 18-0-(3-Nitro-benzolsul- fonyl)-reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester, 1,2 g Tri- äthyl'amin, 40 cm3 Wasser und 118 cm3 p-Dioxan lässt man unter Stickstoff 5 Tage am Rückflusskühler sie den.

Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches löst man den Rückstand in 200 cm3 5 % iger Salz säure, fügt zur Lösung wässrigen Ammoniak, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Was ser und kristallisiert ihn nach dem Trocknen zweimal aus Essigsäureäthylester. Man erhält den 18-epi-Re- serpsäure-(2-methoxy-äthyD)-ester vom F.

168-170 und [a] D = -69 (Chloroform).

0,7 g der erhaltenen Base löst man in 1,8 cm3 1n Salzsäure und 15 cm3 Wasser, unterzieht die Lösung der Gefriertrocknung und trocknet den erhaltenen Rückstand noch bei Raumtemperatur unter vermin dertem Druck nach. Das gebildete 18-epi-Reserp säure-,(2-methoxy-äthyl,)-ester-hydrochlorid#-pesquihy- drat schmilzt bei 182-188 .

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: Zu einer in einem Eisbad auf 5-10 gekühlten Mischung von 226 g 33 % iger wässriger 2-Methoxy- äthylaminlösung und 150 cm3 Diäthyläther tropft man unter Rühren 54 g Chlorameisensäureäthylester, hierauf 100 g kalte 40%ige Natronlauge und noch mals 54 g Chlorameisensäureäthylester und rührt eine Stunde weiter.

Die ätherische Phase wird abge trennt, die wässrige Phase mit 100 cm3 Diäthyläther extrahiert, beide Ätherlösungen vereinigt und' über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende N-(2-Methoxy-äthyl)-carbamin- säureäthyllester destilliert; Kp 17-20 105-106 .

Zu einer Lösung von 33 g des erhaltenen Carb- aminsäureesters in 200 cm3 Diäthyläther gibt man 25 g zerkleinertes Eis und eine Lösung von 81 g Natriumnitrit in 125 cm3 Wasser, kühlt auf eine Tem peratur unter 15 ab und fügt vorsichtig innert einer Stunde 150 g 35%iger Salpetersäure zu. Die Äther schicht wird abgetrennt, mit Wasser und wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbo- nat getrocknet und unter vermindertem Druck ein gedampft.

Der verbleibende N-(2-Methoxy-äthyl)-N- nitroso-carbaminsäureäthylester kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Zu einer gelinde am Rückflusskühler siedenden Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 15g Methanol und 150 cm3 Diäthyläther tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 15,5 g der oben erhaltenen Nitrosoverbindung in 50 cm3 Diäthyläther. Nach wei teren 5 Minuten Rückfluss fügt man 100 cm3 Wasser zu und trennt die gelbe 2-Methoxy-diazoäthan ent haltende Ätherlösung ab.

Diese fügt man in kleinen Portionen so lange zu einer Suspension von Reserp- säure in Methanol zu, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Einige Tropfen Essigsäure beseiti gen allenfalls überschüssige Diazoverbindung, wor auf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wird.

Das verbleibende Öl löst man in Essigsäureäthylester, fügt Petroläther zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, löst ihn in Mebhylenchlo- rid, wäscht die Lösung mit wässrigem Ammoniak und filtriert diese durch eine kurze Säule von Kieselgur. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Re- serpsäure - (2-methoxy - äthyl)

- ester aus Essigsäure- äthylester kristallisiert; F. 183-185 .

Das auf 0 gekühlte Gemisch von 9,6 g Reserp- säure-(2-methoxy-äthyl)-ester, 6,0 g 3-Nitro-benzol- sulfonyl'chlorid und 15 cm3 Pyridin lässt man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und leert es hierauf in eine Mischung von 600 cm3 Wasser, 4,5 cm3 Triäthyl- amin und 10 cm2 wässrigem Ammoniak.

Der granu lierte Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung filtriert man durch Kieselgur, dampft das Filtrat ein und kristalli siert den Rückstand aus Methylenchlorid-Diäthyl- äther. Man erhält so den gewünschten 18-0-(3-Nitro- benzolsulfony2)-reserpsäure-(2 - methoxy - äthyl)-ester vom F. 152-156 .

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der neuen 17a-R-18a- Hydroxy - 3 - epi-alloyohimban-16ss-carbonsäuren mit dem Kern der Formel I EMI0005.0145 worin R für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Cyan steht, Derivate davon mit im Ring A ankondensierten Ringen, ihrer Ester mit gegebenenfalls cyclisch sub stituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Al koholen oder der Salze davon, dadurch gekennzeich- net, dass man entsprechende,

in 18-Stellung mit orga nischen Sulfonsäuren veresterte Verbindungen hydro- lysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man in Anwesenheit eines Kataly sators hydrolysiert. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin als Kata lysator verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch I oder nach Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass man als Ausgangsstoffe in 18-Stellung mit organischen Sulfonsäuren veresterte Derivate von Verbindungen der Formel Il a EMI0006.0015 oder ihre Salze verwendet, worin R,

Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten aliphati- schen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R2 für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Cyan steht und R4 bis Rs je ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe,

eine verätherte Mer- captogruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe oder eine Halogen-niederalkylgruppe bedeuten, wobei zwei der Reste R4 bis RE in benachbarten Stellungen zusam men auch für Niederalkylendioxy stehen können und R7 in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch I oder nach Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass man als Ausgangsstoffe in 18-Stellung mit organischen Sulfonsäuren veresterte Derivaten von Verbindungen der Formel III a EMI0006.0050 oder ihre Säureadditionssalze verwendet, worin n eine Zahl von 0-7 darstellt und R.4 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder nach Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindun gen überführt. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder nach Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhal tenen Ester zur Herstellung entsprechender freier Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man in den genannten Verbindungen die Estergruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet.