CH407157A

CH407157A - Verfahren zur Herstellung von Sulfatsalzen von Erythromycin und Erythromycin B

Info

Publication number: CH407157A
Application number: CH7518259A
Authority: CH
Inventors: Davonne Bray Malcolm; Clark Stephens Verlin
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1959-07-01
Filing date: 1959-07-01
Publication date: 1966-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfatsalzen von Erythromycin und Erythromycin B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Sulfatsalzen von Erythromycinmonoestern. Die Ausgangsstoffe sind Monoester des Erythromycins oder Erythromycins B mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man diesen Erythromycin-monoester oder Erythromycin-B-monoester oder eines ihrer Salze zusammen mit einer Säure der Formel HOSO3R, worin R einen aliphatischen Koblenwasser- stoffrest mit 8 bis 31 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit einem Salz einer solchen in Lösung bringt, das genannte aliphatische Sulfatsalz ausfällt und den Niederschlag gewinnt.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich meistens durch folgende Formel darstellen:
EMI1.1
in der X den Esterrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen und R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 31 Kohlenstoffatomen darstellt. Beim Erythromycin B ist die eine OH-Gruppe durch das in Klammern danebenstehende H ersetzt.

Beispiele für die in der vorstehenden Formel durch X dargestellten aliphatischen Carbonsäurereste sind die Acetyl-, die Methoxyacetyl-, die Monoäthyl succinyl-, die Monoäthylcarbonyl- und die Butyryl reste.

Beispiele für aliphatische Schwefelsäuren sind solche mit geraden und verzweigten Ketten sowie mit gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlen wasserstoffresten, z. B. Octyl-, Lauryl-, Oleyl-, Tetra decyl-, Stearyl-, Eicosyl-, 2-Äthylhexyl-, Linoleyl und Tetradecenylreste. Viele Schwefelsäuren mit aliphatischem Rest sind bekannt und sind im allgemeinen in Form ihrer Salze im Handel erhältlich. Andere lassen sich durch die in Industrial and Engineering Chemistry 43, 2022 (1951) beschriebenen Verfahren leicht herstellen.

Die bevorzugten Sulfate sind geradkettige Alkylsulfate mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, denn diese Sulfate liefern geschmacklose Salze, die leicht kristallisierbar sind und physikalische Eigenschaften besitzen, die sie für die Herstellung von pharmazeutischen Stoffzasammensetzungen besonders geeignet machen.

Die neuen Salze sind weisse Feststoffe mit sehr geringer Löslichkeit in Wasser. Sie sind merklich löslich in 80 % Dem wässrigem Aceton, jedoch weniger löslich in absolutem Aceton. In verdünntem, z.B.

30% Dem wässrigem Aceton sind sie im wesentlichen unlöslich. Sie sind in Chloroform ziemlich löslich. In den niederen Alkoholen und Dioxan sind sie etwas löslich und lassen sich aus der Lösung in diesen Lösungsmitteln durch Zusatz von Wasser ausfällen.

Die neuen Sulfatsalze lassen sich durch eine Neutralisierungsreaktion herstellen, bei der man den Erythromycinester in Basenform mit der aliphatischen Schwefelsäure umsetzt, oder durch eine metathetische Reaktion, bei der man ein anionisches Salz des Erythromycinesters mit einem kationischen Salz der aliphatischen Schwefelsäure umsetzt. Die obengenannten Reaktionen werden in einem Lösungsmittel ausgeführt, das natürlich gegenüber den Reagenzien inert ist. Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel mit beträchtlichem Lösungsvermögen für die Reagenzien, jedoch nur geringem Lösungsvermögen für das Reaktionsprodukt, oder ein Lösungsmittel, das sich entsprechend verdünnen lässt, so dass es nur geringes Lösungsvermögen für das Reaktionsprodukt besitzt.

Da die aliphatischen Schwefelsäuren in ihren kationischen Walzformen leichter verfügbar sind, wird die metathetische Reaktion für die Herstellung der Erythromycinestersalze bevorzugt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig so durchgeführt, dass man eine Lösung der Erythromycinverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, behandelt und der Lösung eine stöchiometrische Menge einer wässrigen oder wässrigen Acetonlösung der aliphatischen Schwefelsäure zusetzt. Nach dem Mischen der beiden Lösungen und, falls erforderlich, teilweiser Verdampfung oder Verdünnung der Lösung mit Wasser unter Herabsetzung der organischen Lösungsmittelkonzentration auf unterhalb etwa 30% wird das aliphatische Sulfatsalz des Erythromycinesters ausgefällt. Der Niederschlag wird auf geeignete Weise durch Filtrieren, Zentrifugieren und dergleichen gewonnen.

Ein dem beschriebenen Verfahren ähnliches Verfahren kann für die Herstellung des Sulfatsalzes durch eine metathetische Reaktion angewandt werden. In diesem Falle werden ein anionisches Salz des Erythromycinesters und ein kationisches Salz der aliphatischen Schwefelsäure verwendet.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass man eine Lösung eines kationischen Salzes des aliphatischen Sulfats einer Lösung des Erythromycinesters in Basenform zusetzt und entweder gleichzeitig mit oder nach der Zugabe des aliphatischen Sulfats dem Reaktionsgemisch eine stöchiometrische Menge einer starken Säure zusetzt, so dass das anionische Salz des Erythromycinesters entsteht und seine Reaktion mit dem kationischen Salz des aliphatischen Sulfats unter Herstellung des Erythromycinestersulfats alzes verursacht. Bei Verwendung einer schwachen Säure, z. B. Essigsäure, zur Herstellung des Erythromycinsalzes wird es im allgemeinen bevorzugt, etwas über ein Moläquivalent der Säure zuzusetzen.

Zur Durchführung der metathetischen Reaktion bevorzugt man kationische Sulfatsalze, die wasserlöslich sind. Es kann jedoch auch ein Sulfatsalz mit nur geringer Wasserlöslichkeit Verwendung finden, wenn das Erythromycinestersalz so ausgewählt wird, dass der anionische Teil des Salzes ein unlösliches Salz mit dem kationischen Teil des Sulfatsalzes bildet.

Dies ist z. B. dann der Fall, wenn das Silbersalz der aliphatischen Schwefelsäure und das Chlorhydrat des Erythromycinesters umgesetzt werden. Das entstehende unlösliche Silberchlorid wird von dem aliphatischen Sulfatsalz des Erythromycinesters abgetrennt, und letzterer wird gewonnen.

Mittels der oben beschriebenen Verfahren lässt sich eine grosse Anzahl verschiedener aliphatischer Sulfatsalze von Erythromycinestern herstellen wie z. B.:
Monoacetylerythromycin-octylsulfat, Monopropionylerythromycin-2-äthyl- hexylsulfat,
Monopropylsuccinylerythromycin-eicosylsulfat,
Monobutyrylerythromycin-dodecenylsulfat,
Monobutylmaleylerythromycin-nonylsulfat,
Monoäthylmaleylerythromycin-oleylsulfat,
Monopropylsuccinylerythromycincetylsullat,
Monopropionylerythromycinstearylsulfat,
Monoäthylcarbonylerythromycin-undecylsulfat,
Mono acetylerythromycin-myristylsulfat,
Monocrotonylerythromycin-stearylsulfat,
Monomethoxyacetylerythromycin-myristylsuifat,
Monoäthylglutarylerythromycin-laurylsulfat,

Monopropargylcarbonylerythromycin-laurylsulfat und Monopropionylerythromycin-melissylsulfat.

Die durch die vorliegende Erfindung gelieferten neuartigen Verbindungen besitzen vom therapeutischen Standpunkt aus verschiedene Vorteile gegen über den verschiedenen veresterten Erythromycinderivaten, die bisher für die therapeutische Behandlung von bakteriellen Infektionen vorgeschlagen oder verwendet wurden. Zum Beispiel sind die neuartigen Verbindungen unter sauren Bedingungen überraschend beständig. So können die neuen Estersalze der vorliegenden Erfindung der Einwirkung von saurer Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2 mehrere Stunden ohne wesentliche Zerstörung ihrer antibakteriellen Wirksamkeit widerstehen. Dies steht in scharfem Kontrast zu Estern wie z.

B. dem Monopropionylester von Erythromycin, dem Äthylcarbo- natester von Erythromycin oder ähnlichen aliphatischen Carbonsäureestern, die im wesentlichen ihre gesamte antibakterielle Wirksamkeit innerhalb etwa drei Minuten verlieren. Im übrigen besitzen die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere jene Salze, die aus Sulfaten mit mehr als 9 Kohlenstoffatomen hergestellt wurden, im Gegensatz zu den meisten Erythromycinesterderivaten nicht den ausserordentlich und übelkeiterregend bitteren Geschmack, der Erythromycin anhaftet. Die Verbindungen eignen sich daher besonders für die Herstellung von Suspensionen für die Behandlung von Kindern, wo der Geschmack des Medikamentes von ausserordentlicher Bedeutung ist.

Das Fehlen eines unangenehmen Geschmackes ist ebenfalls bei der Herstellung von erythromycinhaltigem Tierfutter von Bedeutung. Im übrigen steigert die Herstellung eines Esterderivats von Erythromycin in Form seines aliphatischen Sulfatsalzes die Fähigkeit des entsprechenden Derivats, bei oraler Verabreichung einen Erythromycinblutspiegel zu erzielen, der dem mit dem Ausgangsester erzielbaren überlegen ist. Zur Erläuterung sei erwähnt, dass die orale Verabreichung des Laurylsulfatsalzes des Monopropionyiesters von Erythromycin einen höheren Erythromycinbiutspiegel ergibt, als sich durch die Anwendung einer gleichen Menge Esterbase erzielen lässt. Ähnliche gesteigerte Blutspiegel lassen sich durch Verabreichung des Stearylsulfatsalzes des Äthylcarbonatesters von Erythromycin erzielen.

Die im Blutgehalt erzielbare Steigerung ist insbesondere dann feststellbar, wenn sich der Patient, dem das Medikament verabreicht wird, nicht in einem Fastenzustand befindet, das heisst, wenn im Magen des Patienten zumindest etwas Nahrung vorhanden ist.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich in üblichen Dosierungsformen wie z. B. in Form von komprimierten Tabletten, gefühl ; ten Kapseln und Suspensionen verabreichen. Da die Mischungen geschmackfrei sind, lassen sich leicht angenehm aromatisierte wässrige Suspensionen herstellen. Da die Verbindungen säurebeständig sind, lassen sich hohe Erythromycinbiutspiegel durch Verabreichung von gewöhnlichen komprimierten Tabletten oder gefüllten Kapseln erzielen, ohne dass die Tabletten oder Kapseln mit einem enterischen Material überzogen werden müssen, um den Kontakt des Medikamentes mit dem Säuregehalt des Magens und damit einen Verlust der antibiotischen Wirksamkeit des Medikamentes zu verhüten.

Eine für die Behandlung von Kindern geeignete Suspension lässt sich aus den folgenden Bestandteilen in den gezeigten Mengen herstellen : Monopropionylerythromycinlaurylsulfat 42 g
Rohrzucker 350 g
Natriumcyclamat 5 g
Natriumcitrat 4 g
Zitronensäure 1 g
Natriumchlorid 2,5 g
Natriumlaurylsulfat 2,5 g
Mononatriumglutamat 0,5 g
Sorbitantrioleat 0,1 g
Synthetisches Zitronenaroma 1,2 g
Destilliertes Wasser zur Auffüllung auf 1 Liter
Die Verabreichung eines Teelöffels voll von die ser Suspension führt zu einer Dosierungsmenge, die etwa 125 mg Erythromycinbase entspricht. Falls erwünscht, lässt sich die Suspension in gebrauchsfertiger Form verpacken.

Für den Fall jedoch, dass von der Verwendung der Suspension eine verhältnismässig tange Zeit vergehen kann, wird die Herstellung der Zusammensetzung in trockener Form bevorzugt. In dieser Form ist die Mischung auf unbestimmte Zeit hinaus haltbar und lässt sich durch Zusatz der entsprechenden Menge Wasser leicht zu einer brauchbaren Suspension umwandeln.

Aus den folgenden Bestandteilen und in den gezeigten Mengen lässt sich eine Mischung zur Einfüllung in teleskopische Gelatinekapseln herstellen: Monoacetylerythromycindecylsulfat 7 kg
Magnesiumstearat 0,05 kg
Talk 0,5 kg
Da die neuen Salze der vorliegenden Erfindung die Neigung haben, etwas flaumig zu sein, ist es manchmal schwierig, genügend kompaktes Material zu erhalten, damit sich die gewünschte therapeutische Dosierungsmenge in eine Gelatinekapsel von solcher Grösse einfüllen lässt, dass sie leicht schluckbar ist.

In einem solchen Falle lässt sich das Material dadurch verdichten, dass man es zu Klumpen presst und das geklumpte Material durch ein Sieb presst. Das verdichtete, gesiebte Material lässt sich sodann mit den gewünschten Mitteln mischen und in Gelatinekapseln füllen.

Aus den folgenden Bestandteilen in den gezeigten Mengen kann eine Mischung hergestellt werden, die sich zur Verarbeitung zu komprimierten Tabletten eignet: Monopropionylerythromycin-laurylsulfat 35 kg
Magnesiumstearat 1,1 kg
Stärkepuder 9,4 kg
Die vorliegende Erfindung lässt sich durch folgende spezifische Beispiele noch weiter erläutern:
Beispiel 1
Herstellung von Monopropionylerythromycin laurylsulfat 8,4 g des Monopropionylesters von Erythromycin werden in 50 cm3 warmem Aceton gelöst, und der Lösung werden 2,66 g Laurylschwefelsäure zugesetzt, die in 50 cm3 50 % igem wässrigem Aceton gelöst sind. 100 cm3 Wasser werden zugesetzt, worauf das Laurylsuifatsalz von Propionylerythromycin ausfällt.

Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 135-137 C.

Beispiel 2
Herstellung von Monopropionylerythromycin- laurylsulfat
16,7 g Monopropionylerythromycin werden in 51) cm3 warmem Aceton gelöst. Dieser Lösung werden 6,4 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 50 cm3 destilliertem Wasser gelöst ist, das 2 cm3 Eisessig enthält. Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monopropionylerythromycin-laurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 135-137 C.

Beispiel 3
Herstellung von Monomethoxyacetylerythromycin-. octylsulfat
Einer Lösung von 3,95 g Erythromycin in 15 cm3 Aceton werden langsam und unter Rühren 0,6 g Methoxyacetylchlorid zugesetzt, das in n 5 cm3 Aceton gelöst ist. Dieses Gemisch lässt man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen, und während dieser Zeit schlägt sich das Chlorhydrat von Monomethoxyacetylerythromycin nieder. Der Niederschlag wird in der obeuschwimmenden Flüssigkeit durch heftiges Rühren suspendiert, und der Suspension wird eine Lösung von 1,3 g Natriumoctylsulfat in 20 cm8 Wasser zugesetzt.

Bei Zusatz einer weiteren Menge von 40 cm3 Wasser schlägt sich das Octylsulfatsalz von Monomethoxy-acetylerythromycin nieder. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 4
Herstellung von Monoäthylcarbonylerythromycüi cetylsulfat
8,85 g des Monoäthylcarbonatesters von Erythromycin werden in 50 cm3 Äthanol gelöst, das 1 cm3 Eisessig enthält. Der Lösung werden 3,8 g des Natriumsalzes von Cetylschwefelsäure in 50 cm3 warmem Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur unter Entfernung der Hauptmasse des Alkohols eingedampft, worauf sich ein kristalliner Niederschlag des Cetylsulfatsalzes von Monoäthylcarbonylerythromycin bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

Beispiel 5
Herstellung von Monoäthylsuccinylerythromycin laurylsulfat
Zu 9,4 g des Monoäthylbernsteinsäureesters von Erythromycin, der in 50 cm3 Aceton gelöst ist, werden 4 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 100 cm3 50% Dem wässrigem Aceton gelöst ist. Dem Reaktionsgemisch werden 100 cm3 0,ln Salzsäure zugesetzt, worauf sich ein Niederschlag von Monoäthylsuccinylerythromycin-laurylsulfat abtrennt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 128-1300 C.

Beispiel 6
Herstellung von Monobutyrylerythromycin-2 äthylhexylsulfat
31 g Erythromycin werden in 120 cm3 Aceton gelöst, 8,3 cm3 n-Buttersäureanhydrid werden zugesetzt, und das Gemisch lässt man mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen, so dass während dieser Zeit Mono-n-butyrylerythromycin entsteht. Dem Gemisch werden 27 cm3 einer 38% igen Lösung von Natrium-2-äthylhexylsulfat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm3 Wasser verdünnt, so dass sich das 2-Äthylhexylsulfatsalz von Mono-n-butyrylerythromycin niederschlägt, und das ausgefällte Salz wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 7
Herstellung von Monoacrylylerythromycin laurylsulfat
8,3 g Monoacrylylerythromycin werden in 50 cm3 warmem Aceton gelöst, und der Lösung werden 3,2 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 80 cm3 destilliertem Wasser mit 1 cm3 Eisessig gelöst ist. Man lässt das Gemisch stehen, bis Kristalle erscheinen, und sodann werden 50 cm3 Wasser unter Rühren zugesetzt.

Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monoacylylerythromycinlaurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 133 bis 1370 C.

Beispiel 8
Herstellung von Monoäthylcarbonylerythromycin laurylsulfat
8,5 g Monoäthylcarbonylerythromycin werden in 50 cm3 warmem Aceton gelöst. Der Lösung werden 3,2 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 80 cm3 destilliertem Wasser mit 1 cm3 Eisessig gelöst ist.

Man lässt das Gemisch stehen, bis Kristalle erscheinen, und danach werden 50 cm3 Wasser unter Rühren zugesetzt. Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monoäthylcarbonylerythromycinlaurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 125-129 C.

Beispiel 9
Herstellung von Monomethoxyacetylerythromycin laurylsulfat
8,4 g Monomethoxyacetylerythromycin werden in 50 cm warmem Aceton gelöst. Der Lösung werden 3,2 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 80 cm3 destilliertem Wasser mit 1 cm3 Eisessig gelöst ist.

Man lässt das Gemisch stehen, bis Kristalle erscheinen, und sodann werden 50 cm3 Wasser unter Rühren zugesetzt. Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monomethoxyacetylerythromycinlaurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 129-1360 C.

Beispiel 10
Herstellung von Monoacetylerythromycin, oleylsulfat
Einer Lösung von 32,6 g Monoacetylerythromycin in 200 cm3 Aceton werden 16,3 g Natriumoleylsulfat zugesetzt, das in 200 cm3 heissem Wasser (600 C) mit 4 cm3 Eisessig gelöst ist. Das Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur unter Ehtfer- nung der Hauptmasse des Acetons eingedampft, wobei im wesentlichen die vollkommene Ausfällung von Monoacetylerythromycin- oleylsulfat erreicht wird.

Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Unter Anwendung des obigen Verfahrens lassen sich die folgenden Erythromycinestersalze leicht herstellen:
Monopropionylerythromycin-7-äthyl-2-methyl undecyl-4-sulfat (Smp. 107-115 C > ; Monopropionylerythromycin- 3 ,9diäthy1- tridecyl-6-sulfat (Smp. 100-105 C > ;
Monopropionylerythromycin-stearylsulfat (Smp. 119-1250 CY;
Monoacetylerythromycin-laurylsulfat (Smp. 130-13BO C > ; Mono-n-butyrylerythromycin-laurylsulfat (Smp. 132-1350 C);

Monopropionylerythromycin-octylsulfat (Smp. 128-1310 CY und
Monopropionylerythromycin-2-äthylhexylsulfat (Smp. 128-1320 C)I.

Beispiel 11
Herstellung von Monoacetylerythromycin-B laurylsulfat
Zu 15 g Erythromycin B, das in 120 cm3 heissem Aceton (500 C) gelöst ist, werden 2,6 cm3 Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man lässt das Gemisch 2 Stunden stehen, und während dieser Zeit entsteht Monoacetylerythromycin B. 6,4 g in 120 cm3 Wasser gelöstes Natriumlaurylsulfat werden zugesetzt, und das Gemisch wird mit 150 cma Wasser verdünnt. Das sich abtrennende weisse kristalline Monoacetylerythro mycin-B-lauryIsulfat wird abfiltriert und getrocknet.

Es schmilzt bei etwa 115 ; 117 C. Jedes der vor- stehenden Beispiele lässt sich unter Verwendung von Erythromycin B anstelle des in den Beispielen angegebenen Erythromycins wiederholen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Sulfatsalzen eines aliphatischen Cm bis C8-Carbonsäure- monoesters von Erythromycin oder Erythromycin B, dadurch gekennzeichnet, dass man diesen Erythromycin-monoester oder Erythromycin - B - monoester oder eines ihrer Salze zusammen mit einer Säure der Formel HOSOssR, worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 31 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit einem Salz einer solchen in Lösung bringt, das genannte alipliatische Sulfatsalz ausfällt und den Niederschlag gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Erythromycin-monoester oder Erythromycin-B-monoester in Basenform befindet und mit der genannten aliphatischen Schwefelsäure umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Erythromycin-monoester oder Erythromycin-B-monoester in Salzform befindet und mit einem Salz der genannten Säure umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel ausführt, das beträchtliches Lösungsvermögen für die Reagenzien, jedoch nur geringes Lösungsvermögen für das Reaktionsprodukt aufweist.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Etythromycin - monoester oder Erythromycin-B- monoester in Aceton und die aliphatische Schwefelsäure in einer wässrigen Acetonlösung löst.