CH408909A

CH408909A - Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH408909A
Application number: CH750461A
Authority: CH
Inventors: Muxfeldt Hans; Rogalski Werner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-07-01
Filing date: 1961-06-27
Publication date: 1966-03-15
Also published as: DE1129480B; GB987433A

Description

Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von tetracyclischen Verbindungen aus Tetralonyl-3acetaldehyden.

Es wurde gefunden, dass man tetracyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, in der Weise herstellen kann, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2

<tb> <SEP> R, <SEP> H <SEP> R
<tb> < ) <SEP> < CHO
<tb> <SEP> cHCHO
<tb> <SEP> R10 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> alkylen
<tb> worin die Gruppierung O-alkylen-O den Rest eines aliphatischen 1,2- oder 1 ,3-Diols darstellt, mit Tri phenyl-phosphoniumacetonylld umsetzt, die so erhaltene Acetonylidenverbindung der Formel
EMI1.3

<tb> H <SEP> ;

<SEP> o
<tb> R10 <SEP> I
<tb> <SEP> alkylen
<tb> mit einem Alkalisalz eines Malonesters oder mit einem Malonester und einem Alkali-alkoholat kondensiert, das Kondensationsprodukt zur Spaltung der Ketalgruppierung mit Säuren behandelt und unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt. Als Ausgangsprodukte kommen z. B. die Äthylen -und Propylenketale von 8-Hydroxy-, 8-Methoxy-, 8-Athoxy-, 8-Propoxy-, 8-Butoxy-tetralonyl-3-acetaldehyd bzw. Acylderivate des 8-Hydroxy-tetralonyl-3-acetaldehyds z. B. die 8 Acetate, 8-Propionate, 8-Butyrate sowie deren 5-Halogenderivate, insbesondere 5-Chlorderivate, und/oder 4-Methylderivate, beispielsweise 4-Methyl-5-chlor-8hydroxy-tetralonyl-3-acetaldehyd, in Frage.

Die erfindungsgemäss als Ausgangsprodukte zur Verwendung kommenden Aldehyde können z. B. in der Weise hergestellt werden, dass man Acetophenone oder Benzaldehyde mit Bemsteinsäureestern kondensiert, das gebildete Alkyliden katalytisch hydriert, mit Polyphosphorsäure cyclisiert, den Tetraloncarbonsäureester ketalisiert, die Carbonestergruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert, diese durch Einwirkung von Sulfonsäurechlorid verestert, anschliessend durch Solvolyse mit Alkalicyaniden in das entsprechende Nitril überführt, die Nitrilgruppe zur Aldehydfunktion reduziert und gegebenenfalls die Ketalgruppierung mit verdünnten Säuren spaltet.

Die Umsetzung wird zweckmässig in der Weise vorgenommen, dass man den Tetralonyl-3-acetaldehyd mit Triphenylphosphoniumacetonylid in einem inerten Lösungsmittel erwärmt. Als Lösungsmittel kommen vorteilhaft cyclische Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkohole, vorzugsweise Äthanol, und aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, in Betracht. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 100" C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Kondensationsprodukt von dem als Nebenprodukt entstandenen Triphenylphosphinoxyd zweckmässig durch Chromatographie getrennt.

Die Umsetzung des Kondensationsprodukts mit Natriummalonester bzw. mit Malonester in Gegenwart eines Alkoholats kann vorteilhaft durch Erwärmen der Komponenten in Lösungsmitteln z. B. Methanol, Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan vorgenommen werden. Das in Form eines Metallsalzes vorliegende Reaktionsprodukt wird zur Spaltung der Ketalgruppierung zweckmässig mit wässrigen, anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, oder in Aceton mit Mineralsäuren, Lewis-Säuren oder Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Da zur Ketalspaltung selbst nur eine Spur Säure erforderlich ist, wendet man vorteilhaft einen geringen Überschuss über die zur Freisetzung des Salzes berechnete Menge der vorgenannten Säuren an. Anstelle von Natriummalonester kann ebenso gut die entsprechende Kaliumverbindung Verwendung finden.

Als Alkoholate kommen insbesondere Kalium- und Natriummethylat bzw. -äthylat in Betracht.

Hat man als Ausgangsmaterial einen halogenhaltigen Tetralonyl-3-acetaldehyd verwendet, so kann das Halogenatom gewünschtenfalls z. B. durch katalytische Hydrierung eliminiert werden. Man verfährt hierbei zweckmässig so, dass man mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart eines tert. Amins, z. B.

Triäthylamin, bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Normaldruck arbeitet. Als geeignete Lösungsmittel seien insbesondere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, sowie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran und Dioxan genannt.

Den Ringschluss zum tetracyclischen System führt man zweckmässig in der Weise durch, dass man auf das nach vorstehend beschriebener Methode erhaltene Produkt in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Toluol, Xylol, Anisol und Hydrochinondimethyläther, als Kondensationsmittel z. B. Natriumhydriddispersionen, Natriumdispersionen, Natriumamiddispersionen und Kaliumamid. Als Reaktionstemperatur wählt man vorteilhaft Temperaturen zwischen etwa 100 und 1200 C.

Der Reaktionsverlauf für das Beispiel des 8-Me thoxy-5-chlor-4-methyl-tetralonyl -3 -acetaldehydäthy- len-ketals ist aus dem nachstehenden Schema ersichtlich:
EMI2.1
Es sei erwähnt, dass bei der Umsetzung der Acetonylidenverbindung mit Malonester zwei stereoisomere Verbindungen IIa und IIb entstehen, von denen überraschenderweise die letztere mit wesentlich grösserer Geschwindigkeit zu der gewünschten Verbindung IIIb reagiert als Verbindung IIa zu IIIa.

Da ferner von Verbindungen vom Typ der Verfahrensprodukte bekannt ist, (J. Am. Chem. Soc. 75, 5455 (1953), (J. Am. Chem. Soc. 76, 3573 (1954)), dass sie in Gegenwart starker und schwacher Basen Ringspaltung erleiden, war nicht zu erwarten, dass der Ringschluss nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingen würde.

Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Zwischenprodukte und, da sie das Ringgerüst der Tetracycline enthalten, insbesondere zum Aufbau von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen dieser Körperklasse geeignet.

Die im folgenden Beispiel verwendeten römischen Ziffern beziehen sich auf das Formelschema:
Beispiel
5 g 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-tetralonyl-3-acetaldehyd-äthylenketal, 6,25 g Triphenylphosphoniumacetonylid und 11 ccm Tetrahydrofuran werden 36 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den Rückstand mit Benzol + 1% Butanol und chromatographiert ihn als Kieselgel. Dabei wandert eine die Verbindung I enthaltende Zone zuerst durch die Säule, der eine Triphenylphosphinoxyd enthaltende Zone folgt. Das Eluat der 1. Zone hinterlässt beim Eindampfen 4,6 6 g eines farblosen Öls. Das Dinitro- phenylhydrazon schmilzt bei 215-2170 C.

C25H27O7ClN4 (531,0) Ber. : C 56, 54 /o H 5, 13 o/o
Gef.: C 56,99 O/o H 5,18 O/o
Eine Lösung von 4 g der Verbindung I in 90 ccm Äther vereinigt man mit einem Gemisch von 600 mg Natriummethylat, 7 ccm Methanol und 1,4 ccm Malonsäuredimethylester und kocht das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss. Dabei kristallisiert das Kondensationsprodukt als wasserlösliches Natriumsalz aus und wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet (Ausbeute 3,1 g). Anschliessend wird es in 50 ccm Aceton mit 1,25 g p-Toluolsulfonsäure 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel dampft man unter vermindertem Druck weitgehend ab, verdünnt den Rückstand mit 50 ccm Methylenchlorid und wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser. Den Extrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab.

Den Rückstand löst man in 50 ccm Methanol und 2 ccm Triäthylamin und schüttelt ihn mit 2 g Palladiumkohle (5 /o Pd) 21/2 Stunden unter Wasserstoff. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird anschliessend mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand dieses Extraktes löst man in 100 ccm Anisol und versetzt bei 110 C unter reinstem Stickstoff mit 10 ccm 200/oiger Natriumhydriddispersion. Nach Ende der ersten stürmischen Gasentwicklung wird die Lösung unter Rühren mit 1 ccm eines Gemischesevon 0,05 ccm Methanol und 10 ccm Anisol versetzt. Die neu einsetzende Gasentwicklung dauert etwa 15 Minuten.

Nach deren Abklingen wird das Gemisch zweimal im Abstand von 15 Minuten mit je 5 ccm Natriumhydriddispersion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und nach dem Erkalten unter Stickstoff vorsichtig mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure/Methanol (1:1) angesäuert. Das Reaktionsprodukt versetzt man mit 200 ccm Äther und destilliert das gesamte Lösungsmittel nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in Chloroform/Butanol (200:1) und absorbiert ihn an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wandert eine Ausgangsmaterial enthaltende Zone zuerst durch die Säule. Ihr folgt eine zweite, das Ringschlussprodukt enthaltende Zone, deren Eluat nach Eindampfen die Verbindung IIIb hinterlässt.

Nach Umkristallisieren aus Benzol/ < 2ither/Petroläther (3:2:1) erhält man 427 mg der vorstehenden Verbindung vom Schmelzpunkt 207-215 C (langsame Zersetzung oberhalb 1800 C).

Claims

C20H20OS (340,4) Ber.: C 70,57 O/o H 5,93 O/o Gef.: C 70,37 0/o H5,990/o PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 <tb> <SEP> R2HR <tb> <SEP> H0 <tb> R10 <SEP> Y <SEP> Y <tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> alkyten <tb> worin die Gruppierung O-alkylen-O den Rest eines aliphatischen 1,2- oder 1,3-Diols darstellt, mit Triphenylphosphoniumacetonylid umsetzt,

die so erhaltene Acetonylidenverbindung der Formel EMI4.1 <tb> <SEP> 0 <tb> ·lHcH3 <tb> RIO <SEP> 1 <SEP> 0 <tb> <SEP> alkylen <tb> mit einem Alkalisalz eines Malonesters oder mit einem Malonester und einem Alkalialkoholat kondensiert, das Kondensationsprodukt zur Spaltung der Ketalgruppierung mit Säuren behandelt und unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenatom R2 durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff ersetzt.