Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
Der Zweck des erfindungsgemϯen Verfahrens ist die Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen.
In der Literatur wird das Kondensatibnsprodukt von Dicyandiamid mit Acetylaceton beschrieben.
Dabei wird folgendes substituiertes Pyrnmidm erhal- ten :
EMI1.1
Es ist bekannt, dass die Cyangruppe in dom eben beschriebenen heterocyclischen Kondensationjspro- dukt besonders reaktiv ist. So erhält man z. B. in bekannter Weise aus der Verbindung A und p-Chlor- anilin in saurem Milieu folgendes substituiertes Pyrimidin :
EMI1.2
Die Verbindung A reagiert auch mit organischen sekundären Aminen genügend starker Basizität, das heisst mit organischen Verbindungen, welche reak- tionsfähige NH-Gruppen enthalten.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin X S, o oder NH ist, derart mit Verbindungen der Formel R-NHCN, worin R einen n Pyrimidin-, Pyrimidon- oder Pyrimidindion-Rest bedeutet, umgesetzt, da¯ die primäre Aminogruppe der Hydrazine mit der -NHCN-Gruppe der Pyrimidine, Pyrimidone bzw. Pyrimidindione reagiert. Verbindungen der Formel C sind bekanntlich : Thiosemicarbazid, Semicarbazid, Aminoguanidin. F r das erfindungsgemϯe Verfahren finden aber auch Verbindungen der Formel C Verwendung, welche am Amidrest, das heisst an der NH2-Gruppe, in verschiedenster Weise, z. B. aliphatisch, isocyclisch wie aromatisch, heterocycliseh oder araliphatisch, substituie. rt sind.
Desgleichen fin- den auch Verbindungen der Formel C Verwendung, welche am Hydrazidrest, das heisst an der-NHNH2- Gruppe, in verschiedenster Weise, z. B. aliphatisch, isocyclisch wie aromatisch, heterocyclisch oder arali- phatisch, substituiert sind, jedoch am NH2-Rest der Hydrazingruppe mindestens 1 freies H-Atom aufweisen. Ferner werden auch Verbindungen der Formel C verwendet, welche sowohl an der NH2-als auch an der NHNH2-Gruppe substituielt sind, sofern sie am NH2-Rest der Hydrazingruppe mindestens 1 freies H-Atom aufweisen. So kann man z.
B. für das erfindungsgemässe Verfahren das Tuberkulo- statikum 1- (p-Acetaminobenzyl)-thiosemicarbazid der Formel
EMI2.1
verwenden.
Man kann das erfindungsgemässe Verfahren z. B. so durchführen, dass man die Reaktionen in Wasser oder organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Säuren organischer oder anorganischer Natur bei höheren Temperaturen durchführt, man kann die e Reaktionen aber auch ohne Anwendung von Lö sungsmitteln durchfiihren, z. B. im Schmelzfluss bei höheren Temperaturen unter Zusatz von schwer oder nichtflüchtigen Säuren organischer oder anorga- nischer Natur. Die in saurem Milieu erfindungsgemäss erhaltenen Reaktionsprodukte können anschliessend mit säurebindenden Mitteln in ihre freien Basen bergef hrt werden.
Beispiele von Pyrimidinen, Pyrimidonen bzw.
Pyrimidindionen als Ausgangsstoffe für das erfin dungsgemässe Verfahren sind :
EMI2.2
DRP Nr. 158 591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit Malonester enhaltlich.
EMI2.3
DRRP Nr. 158 591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit Acetessigester erhältlich.
EMI2.4
DRP Nr. 158 591, durch Reaktion von Dicyandiamid mit Cyanessigester erhältlich.
EMI2.5
DRP Nrn. 175 588, 175 589, durch Reaktion von Dicyandiamid mit Malonitril oder dialkylierten Malonitrilen erhältlich.
Es sei in diesem engeren Zusammenhang auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reaktionsprodukte von organischen Verbindungen, welche reaktionsfähige NH2-oder NH-Gruppen enthalten, mit organischen Verbindungen, unter anderen auch Pyrimidinverbindungen, welche besonders reaktions- fähige Cyangruppen enthalten, in jüngerer Zeit als brauchbare, wertvolle und potente Heilmittel, z. B. als Malaria-Heilmittel, erkannt wurden.
Es sei ferner auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reaktionsprodukte von organischen Verbindungen, welche reaktionsfähige NH2- oder NH-Gruppen ent- halten, mit organischen Verbindungen, welche besonders reaktionsfähige Cyangruppen enthalten, die Fähigkeit besitzen, den Blutzucker-Spiegel von Menschen und Tieren mehr oder weniger stark zu senken.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyrimidin Derivate können pharmakologischen, gegebenenfalls auch kimischen Versuchs-und Verwendungszwecken zugeführt werden.
In den Beispielen bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile. Die Gewichtsteile verhalten sich zu den Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
Herstellung des Kondensationsproduktes von Dicyandiamid mit Acetylaceton (Abkürzung KP) :
Man l¯st 1 Teil Na-Hydroxyd in 500 Volumteilen Wasser, setzt zu dieser L¯sung 50 Teile Dicyandiamid und 82, 5 Teile Acetylaceton zu und erwärmt unter Rückfluss. Man hält die Reaktionslösung g etwa 10 Stunden oder länger unter Rückfluss und dampft die Lösung auf ein kleines Volumen (etwa 80 Teile) ein. Das Kondensationsprodukt fällt beim Erkalten der konzentrierten Lösung als Kristall- brei aus. a) 25 Volumteile Wasser werden mit 5 Volum- teilen Salzsäure konz. versetzt.
Anschliessend bringt man in diese salzsaure Lö sung 5 Teile Thiosemicarbazid und 8, 15 Teile KP (Rohprodukt) und erwärmt unter Rückfluss. Dabei gehe die Reaktionspartner in Lösung. Nach etwa la bis 15 Minuten Rückfluss beginnt das Reaktionsprodukt, auszufallen. Man hält 45 Minuten oder Linger unter Rückfluss, lässt erkalten und filtriert.
Ausbeute Rohprodukt 3, 8 Teile. Das Produkt ist gut l¯slich in Eisessig, schwer löslich in Alkohol und Wasser und kristallisiert schlecht aus Wasser und Alkohol. Bei 200 C beginnt Zersetzung unter Braunfärbung (Rohprodukt). b) Man bringt das salzsaure Filtrat von a) mit verdünnter Natronlauge auf ein pH von etwa 6 bis 7.
Dabei fÏllt ein Niederschlag aus. Ausbeute Rohprodukt 2, 2 Teile. Das Produkt ist gut löslich in Eisessig, sehr schlecht löslich in Alkohol und Wasser.
Smp. Rohprodukt 240-60 C unter Zersetzung. Es dürfte sich dabei um das Rohprodukt der freien Base des ReaMonsproduktes a) handeln.
Beispiel 2
3, 8 Teile Semicarbazid-Hydrochloridund 5 Teile KP (Rohprodukt) in 50 Volumteilen Wasser werden unter Rückfluss erwärmt. Dabei gehen die Reaktionspartner in Lösung. Nach etwa 30 Minuten Rückfluss beginnt das Reaktionsprodukt. auszufallen. Man hÏlt 5/4 Stunden oder lÏnger unter Rückfluss, lUBt erkalten und filtriert. Ausbeute Rohpro- dukt 1, 8 Teile. Das Produkt ist gut löslich in Wasser und kristallisiert daraus, sehr schlecht löslich in Alkohol und Eisessig. Smp. Rohprodukt 220 bis 225 C unter Zersetzung und Gasentwicklung.
Beispiel 3
30 Volumteile Wasser werden mit 10 Vol, umteilen Salzsäure konz. versetzt. Anschliessend bringt man in diese salzsaure Lösung 7, 5 Teile Amino guanidincarbonat in kleinen Portionen ein. Dabei geht das Carbonat unter starker CO2-Entwicklung in Lösung. Hierauf bringt man in diese Lösung 8, 1 Teile KP (Rohprodukt) ein und erwärmt unter Rückfluss.
Nach etwa 1 Stunde Rückfluss fÏllt das Reaktionsprodukt aus. Man hÏlt 2 Stunden oder länger unter Rückfluss, lässt erkalten und filtrierit. Ausbeute Roh- produkt 1, 45 Teile. Das Produkt ist gut löslich in Eisessig, sehr schlecht bis unlöslich in Alkohol, sehr schlecht löslich in Wasser und kristallisiert daraus.