CH395108A

CH395108A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten

Info

Publication number: CH395108A
Application number: CH977061A
Authority: CH
Inventors: Kraus Wilhelm Dr Jun
Original assignee: Kraus Wilhelm Dr Jun
Priority date: 1961-08-22
Filing date: 1961-08-22
Publication date: 1965-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
In der Literatur wird das Kondensationsprodukt von Dicyandiamid mit Acetylaceton beschrieben.

Dabei wird folgendes substituiertes Pyrimidin erhalten:
EMI1.1

Es ist bekannt, dass die Cyangruppe In dem eben beschriebenen heterocyclischen Kondensationsprodukt besonders reaktiv ist. So erhält man z. B. in bekannter Weise aus der Verbindung A und p-Chloranilin in saurem Milieu folgendes substituiertes Pyrimidin:

EMI1.2

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
EMI1.3
oder ihre Säureadditionsprodukte, deren CH- Gruppen substituiert sein können, worin n die Zahlen 1 bis und mit 10 bedeutet, R1 und R2 aliphatische oder araliphatische Reste bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom ein heterocyclisches System bilden, mit Pyrimidinen, Pyrimidonen oder Pyrimidindionen, welche eine-NHCN-Gruppe tragen, unter Reaktion der primären Aminogruppe der Diamine der angegebenen Formel mit der -NHCN Gruppe der Pyrimidine, Pyrimidone bzw. Pyrimidindione umgesetzt werden.

Man kann das erfindungsgemässe Verfahren z. B. so durchführen, dass man die Reaktionen in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Säuren organischer oder anorganischer Natur bei höheren Temperaturen durchführt, man kann die Reaktionen aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln durchführen, z. B. im Schmelzfluss bei höheren Temperaturen unter Zusatz von nichtflüchtigen oder schwertlüchtigen Säuren organischer oder anorganischer Natur. Die z. B. in saurem Mi lien erfindungsgemäss erhaltenen Reaktionsprodukte können anschliessend mit säurebindenden Mitteln in ihre freien Basen übergeführt werden.

Rt und R2 können gemeinsam mit dem N-Atom z. B. einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazino-Rest bilden.

R1 und R2 können sowohl gleich als auch verschieden sein. Rt und R2 können ferner sowohl niedrigmolekulare als auch höhermolekulare Reste im oben beschriebenen Sinne bedeuten. Rl und Ro können somit z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, Benzyl oder substituierte Benzylreste sein. Somit können z.

B. nach dem erfindungsgemässen Verfahren als Reaktionspartner folgende Verbindungen Verwendung finden: 1) H2N-CH2C H2-N(C2H5)2 2) H2N-C H2 C H2-N(C H2 3) H2N-cH2cH2cH2-N(c2H5)2
EMI2.1
N,N-Diäthyl-äthylendiamin N,N-Dimethyl-äthylendiamin N,N-Diäthyl-trimethylendiamin N,N-Di-(a-methylbenzyl)-äthylendiamin N,N-Di-isopropyl-pentamethylendiamin Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können aber auch Verbindungen der Formel
EMI2.2
als Reaktionspartner Verwendung finden, deren CH2 Gruppen in irgendeiner Weise substituiert sind, z. B. durch aliphatische, aromatische, heterocyclische, cycloaliphatische, araliphatische oder Aralkylreste. So können z.

B. auch Verbindungen der Formel
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als Reaktionspartner Verwendung finden. R8 kann dabei sein Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl.

In den Beispielen werden die Reaktionen der unter 1) bis und mit 3) angegebenen N-substituierten aliphatischen Amine mit dem Pyrimidin A in wässrigem saurem Milieu bei erhöhter Temperatur beschrieben. Die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte dürften folgende Struktur besitzen: Beispiel 1
EMI2.4
Beispiel 2 Beispiel 3
EMI3.1

Beispiele für Pyrimidine, Pyrimidone und Pyrimidindione als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren sind:
EMI3.2

DRP Nr. 158 591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit Malonester erhältlich.
EMI3.3

DRP Nr. 158 591, durch Kondensation von DiL cyandiamid mit Acetessigester erhältlich.
EMI3.4

DRP Nr. 158 591, durch Reaktion von Dicyandiamid mit Cyanessigester erhältlich.
EMI3.5

DRP Nrn. 175 588, 175 589, durch Reaktion von Dicyandiamid mit Malonitril oder dialkylierten Malonitrilen erhältlich.

Es sei in diesem engeren Zusammenhang auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reak- tionsprodukte von organischen Verbindungen, welche reaktionsfähige NH2-Gruppen enthalten, mit organischen Verbindungen, unter andern auch Pyrimidinverbindungen, welche besonders reaktionsfähige Cyangruppen enthalten, in jüngerer Zeit als brauchbare, wertvolle und potente Heilmittel, z. B. als Malaria-Heilmittel, erkannt wurden. Es sei ferner auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reaktionsprodukte von organischen Verbindungen, welche reaktionsfähige NH2-Gruppen enthalten, mit organischen Verbindungen, welche besonders reaktionsfähige Cyangruppen enthalten, die Fähigkeit besitzen, den Blutzucker-Spiegel von Menschen und Tieren mehr oder weniger stark zu senken.

Es sei ferner noch erwähnt, dass die Einführung ganz be stinunter Reste der Formel
EMI3.6
in ganz bestimmte heterocyclische Systeme zu Produkten führt, welche eine gute und brauchbare, zum Teil sehr gute und ausgezeichnete Heilwirkung gegenüber bestimmten Krankheiten besitzen. Es muss jedoch erwähnt werden, dass die bekannte und eben erwähnte Einführung der Reste der Formel
EMI3.7
in heterocyclische Systeme bis jetzt über reaktionsfähige Halogenatome, vorzugsweise reaktionsfähige Chloratome, oder reaktionsfähige Mercapto-Gruppen erfolgte und noch erfolgt, ganz im Gegensatz zum erfindungsgemässen Verfahren, gemäss welchem die Reste der Formel
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via besonders reaktionsfähige Cyan-Gruppen in Pyrimidinsysteme eingeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyrimidin-Derivate können pharmakologischen, gegebenenfalls aber auch klinischen Versuchs- und Verwendungszwecken zugeführt werden.

In den Beispielen bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile. Die Gewichtsteile verhalten sich zu den Volumenteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel I
Herstellung des Kondensationsproduktes von Dicyandiamid mit Acetylaceton (Abkürzung KP):
Man bringt 60 Teile Dicyandiamid, 100 Teile Acetylaceton und 30 Volumteile 2n Natronlauge in 750 Volumteile Wasser ein und erwärmt unter Rückfluss. Man hält die schwach gelbe Reaktionslösung 24 Stunden oder länger unter Rückfluss und lässt anschliessend einige Tage stehen. Dabei kristallisiert das Kondensationsprodukt aus. Durch Eindampfen des wässrigen Filtrates kann noch eine weitere Menge KP gewonnen werden.

100 Volumteile Wasser werden mit 20 Volumteilen Salzsäure konz. versetzt. Anschliessend bringt man in diese salzsaure Lösung 12,8 Teile KP (Rohprodukt) und 10 Teile N,N-Diäthyl-äthylendiamin ein, erwärmt und hält die Reaktionslösung 3 Stunden unter Rückfluss. Man lässt erkalten und 24 Stunden stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute Rohprodukt 7,8 Teile, Smp. 205-210 C, gut löslich in heissem Wasser, Alkohol und Eisessig. Kristallisiert aus Wasser und Alkohol.

Wenn man das obige wässrige Filtrat mit verdünnter Natronlauge auf ein pH von etwa 7-8 bringt, fällt ein Niederschlag mit einem Smp. 185 bis 2000 C aus. Dieser ist gut löslich in heissem Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Wasser und Athanol. Es dürfte sich dabei um das Rohprodukt der freien Base des obigen Produktes handeln.

Beispiel 2
50 Volumteile Wasser werden mit 15 Volumteilen Salzsäure konz. versetzt. Anschliessend bringt man in diese salzsaure Lösung 8,4 Teile KP (Rohprodukt) und 5,6 Teile N,N-Dimethyl-äthylendiamin (etwa 90 % in) ein, erwärmt und hält die Reaktionslösung 3 Stunden unter Rückfluss. Man lässt erkalten und 24 Stunden stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute Rohprodukt 6,4 Teile, Smp. 185 bis 2000 C, gut löslich in heissem Wasser, Äthanol und Eisessig. Kristallisiert aus Wasser und Äthanol.

Wenn man das obige wässrige Filtrat mit verdünnter Natronlauge auf ein pH von etwa 7-8 bringt, fällt ein Niederschlag mit einem Smp. 180205c C aus.

Dieser ist gut löslich in heissem Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Wasser und Alkohol. Es dürfte sich dabei um das Rohprodukt der freien Base des obigen Produktes handeln.

Beispiel 3
150 Volumteile Wasser werden mit 20 Volumteilen Salzsäure konz. versetzt. Anschliessend bringt man in diese salzsaure Lösung 11,4 Teile KP (Rohprodukt) und 10 Teile N, N-Diäthyl-trimethylendiamin (3 -Diäthylamino-n-propylamin) ein, erwärmt und hält die Reaktionslösung 3 Stunden unter Rückfluss.

Man lässt erkalten und 4 Tage stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute Rohprodukt 9,6 Teile. Smp. 205-215 C, gut löslich in heissem Wasser, Äthanol und Eisessig. Kristallisiert aus Wasser und Äthanol.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel EMI4.1 oder ihre Säureadditionsprodukte, deren CH2 Gruppen substituiert sein können, worin n die Zahlen 1 bis und mit 10 bedeutet, R, und R2 aliphatische oder araliphatische Reste bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom ein heterocyclisches System bilden, mit Pyrimidinen, Pyrimidonen oder Pyrimidindionen, welche eine -NHCN-Gruppe tragen, unter Reaktion der primären Aminogruppe der Diamine der angegebenen Formel mit der -NHCN- Gruppe der Pyrimidine, Pyrimidone bzw. Pyrimidindione umgesetzt werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in saurem Milieu, z. B. wässrig salzsaurem Milieu, bei höheren Temperaturen durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Alkylreste oder Aralkyl- reste bedeuten.

3. Verfahren nach Patentanspruch dadurch ge kennzeichnet, dass Rt und R gemeinsam mit dem N-Atom einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Alkyl-piperazino-Rest bilden.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere CH2-Gmppen der Verbindungen der Formel EMI4.2 durch aliphatische oder aromatische Reste oder Aralkylreste substituiert sind.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Reaktionsprodukte mit säurebindenden Mitteln in ihre freien Basen überführt.