CH409996A

CH409996A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinen

Info

Publication number: CH409996A
Application number: CH707261A
Authority: CH
Inventors: Balthasar Dr Hegedues; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-06-16
Filing date: 1961-06-16
Publication date: 1966-03-31
Also published as: BE619015A; FR1937M; US3178476A; ES278356A1; GB947128A

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinen der Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder einen Aminogruppen enthaltenden Acylrest und n die Zahl 2 oder 3 bedienten, und von Salzen dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Hydrazin der Formel
R1-NH-NH2
II oder eine entsprechende Verbindung, bei der die Wasserstoffatome durch Schutzgruppen ersetzt sind, bzw.

ein Salz solcher Hydrazine, mit einer Carbonylverbindung der Formel
EMI1.2
worin RS eine gegebenenfalls mit einem hydrogenolytisch abspaltbaren Alkylrest verätherte Hydroxylgruppe darstellt, umsetzt, das gebildete Hydrazon hydriert und gleichzeitig oder danach in der erhaltenen Hydrazinverbindung die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.

Die erhaltene Hydrazinverbindung der Formel I kann, sofern sie weder als Acylderivat noch als Salz anfällt, acyliert und/oder in ein Säuresalz übergeführt werden.

Der in den obigen Formeln mit R1 bezeichnete Rest stellt neben Wasserstoff, vorzugsweise einen a Aminoacylrest, wie beispielsweise den Seryl-, Threo nyl- oder Alanylrest, oder einen ss-Aminoacylrestb wie beispielsweise den ss-Aminopropionylrest dar.

Nach der Umsetzung des Hydrazins der Formel II bzw. ein Salz desselben mit der Carbonylvetbindung der Formel II kann das gebildete Hydrazon entweder vor der Hydrierung isoliert oder ohne Isolierung direkt hydriert werden. Die Hydrierung wird zweckmässig unter Verwendung eines Hydrierungskataiy sators, wie Platin oder Palladiumkohle, oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid vorgenommen. Als hydrogenolytisch leicht abspaltbare Schutzgruppe der Hydroxylsubstituenten kommt z B. der Benzylrest in Betracht. Fall. ein mit einem hydrogenolytisch abspaltbaren Acylrest, z. B. dem Carbobenzoxyrest, substituiertes Derivat eines Hydrazins der Formel II verwendet wird, erfolgt in der Regel bereits bei der Hydrierung des Hydrazons gleich zeitig die Abspaltung dieses Restes.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnene nichtacylierte Verbindungen können erwünschtenfalls in einer zusätzlichen Reaktionsstufe durch Behandlung mit einem einen Aminogruppen enthaltenden Acylrest abgebenden Acylierungsmittel acyliert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazinverbindungen üben in vivo und in vitro eine hemmende Wirkung auf die Decarboxylase aus. Sie können als Arzneimittel bei psychischen Erkrankungen oder zur Beeinflussung des Blutdruckes Verwendung finden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation ge,- eigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 16,0 g 3 > 4-Dibenzyloxy-benzaldehyd werden in 250 ml absolutem Alkohol warm gelöst und mit einer Lösung von 7,7 g DL-Serin-hydrazid-hydrochlorid in wenig Wasser versetzt. Nach 15 Minuten Kochen auf dem Dampfbad erhält man einen dicken Kristallbrei. Man lässt abkühlen, nutscht und wäscht mit Al Alkohol, Äther und Petroläther aus. Das erhaltene DL Serin-(3 ,4-dibenzyloxy - benzyliden) hydrazid -hydro- chlorid schmilzt bei 200 bis 2020 und ist schwer löslich in kaltem, leichter in heissem Wasser.

Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 200 mi Wasser und 200 ml Methanol suspendiert und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 1800 ml Wasserstoff bleibt die Hydrierung stehen. Diese Menge entspricht annähernd der zur Hydrogenolyse der Benzyläthergruppen benötigten. Man nutscht vom Katalysator ab, gibt zu der Lösung 250 mg Platinoxyd und hydriert weiter. Es werden weitere 400 ml Wasserstoff aufgenommen.

Man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne und trocknet den Rückstand durch zweimaliges Eindampfen aus einer äthanolischen Lösung im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 ml absolutem Alkohol lauwarm gelöst, klar filtriert und mit 200 ml Essigester versetzt. Man lässt über Nacht bei 150 stehen, nutscht ab und wäscht mit Essigester und Äther aus.

Nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd schmilzt das erhaltene DL-Serin-(3 ,4ihy- droxy-benzyl)-hydrazid-hydrochlorid bei 90 bis 1000 (Zers.) und ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich.

Beispiel 2
Zu einer Lösung von 15,5 g DL-Serin-hydrazidhydrochlorid in 200 ml Wasser gibt man eine warme Lösung von 13,8 g Protocatechualdehyd (3,4-Dihy- droxy-benzaldehyd) in 100 ml Wasser. Hierauf gibt man 0,5 g Platinoxyd hinzu und hydriert. In etwa 36 Stunden werden 2,6 Liter Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert ab, dampft im Vakuum ein und arbeitet auf gemäss Beispiel 1, wobei man das bei 90 bis 1000 (Zers.) schmelzende DLSerin-(3,4-dihy droxy-benzyl)-hydrazid-hydrochlorid erhält.

Bespiel 3
35,5 g DL-Serin-hydrazid-hydrochlorid werden in 350 ml Wasser gelöst und auf einmal 35 g Pyrogallolaldehyd (2,3 ,4-Trinydroxy-benzaldehyd) zugegeben.

In etwa 5 bis 10 Minuten entsteht eine klare Lösung, worauf langsam Kristallisation einsetzt und die Temperatur um 6 bis 70 ansteigt. Man lässt über Nacht bei 50 kristallisieren und isoliert den sehr feinen Niederschlag durch Zentrifugieren und Waschen in der Zentrifuge mit Wasser, Alkohol und Äther. Man erhält das Dihydrat des DL-Serin-(2, 3 ,4-trihydroxy- benzyliden)hydrazid-hydrochlorids; Schmelzpunkt 134 bis 1360, das sich schwer in kaltem und sehr leicht in heissem Wasser löst.

Wird die Kondensation in absolutem Alkohol vorgenommen, so wird die wasserfreie Form des Hydrazons erhalten; Schmelzpunkt 225 bis 2280.

33,5 g des Hydrazon-dihydrates werden in 330 ml Methanol suspendiert und mit 2,5 g Paliadiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 2,8 Liter Wasserstoff wird vom Katalysator filtriert und die Lösung bis zu einem Gewicht von etwa 52 bis 55 g im Vakuum eingedampft. Man vermischt sofort mit 160 ml absolutem Alkohol und lässt zuerst 24 Stunden bei Raumtemperatur und hierauf weitere 24 Stunden bei 0 kristallisieren. Hierauf wird abgenutscht und mit absolutem Alkohol und absolutem Äther gewaschen. Das erhaltene DL-Serin-(2, 3 ,4-trihydroxy- benzyl)-hydrazid-hydrochlorid bildet ein weisses in Wasser leicht lösliches Kristallpulver; Schmelzpunkt
146 bis 1480.

Beispiel 4
21 g 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd werden in einem Gemisch von 300 ml Methanol und 3 ml Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 6 g DL-Serinhydrazid in 8 ml Wasser versetzt. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluss, dampft im Vakuum ein und verdünnt mit 300 ml Methylenchlorid. Man schüttelt im Scheidetrichter mit 200 ml 3 n Ammoniak (Zersetzung des Acetates), wäscht die Methylenchloridlösung zweimal mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand zerfällt beim Anreiben mit Äther zu einem Kristallpulver. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das DL-Serin-(2, 3 ,4-tribenzyloxybenzyliden)-hydrazid bei 136 bis 1380.

Man suspendiert 10,3 g dieses Hydrazons in einem Gemisch von 200 ml Methanol und 50 ml Wasser und hydriert mit Palladiumkohle. In 24 Stunden werden 2050 ml Wasserstoff aufgenommen.

Man gibt nach beendeter Hydrierung verdünnte Salzsäure bis etwa zum pH 4,8 hinzu, filtriert den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Die Aufarbeitung erfolgt nach den Angaben in Beispiel 3.

Beispiel 5
8,4 g DL-Threonin-hydrazid-hydrochlorid werden in 120 ml Wasser gelöst und unter Rühren 7,7 g Pyrogallolaldehyd eingetragen. Unter vorübergehender Auflösung entsteht in etwa 30 Minuten ein Kristallbrei. Dieser wird gemäss Beispiel 3 durch Zentrifugieren isoliert. Man erhält das Dihydrat des DL Threonin-(2, 3, 4-trihydroxy-benzyliden) hydrazid - hy- drochlorids; Schmelzpunkt 217 bis 2190.

Die Überführung dieses Hydrazons in DL-Threonin-(2, 3 ,4-trihydroxy-benzyl)- hydrazid - hydrochiorid erfolgt gemäss Beispiel 3. Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich und schmilzt bei 124 bis 1270.

Beispiel 6
21 g DL-Alanin-hydrazid-hydrochlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und 23 g Pyrogaliolaldehyd unter Rühren eingetragen. In kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung, welche im Vakuum eingedampft wird. Man verreibt den Rückstand mit absolutem Alkohol, wobei DL-Alanin-(2, 3, 4-trihydroxy-benzyl- iden)-hydrazid-hydrochlorid wasserfrei kristallisiert und bei 257 bis 2600 unter Zersetzung schmilzt.

28 g dieses Hydrazons werden in 350 ml Wasser gelöst und mit Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und im Vakuum bis auf etwa 40 ml eingedampft. Beim Verdünnen mit 150 ml absolutem Alkohol beginnt die Kristallisation. Das erhaltene DL-Alanin-(2, 3,4-tri- hydroxy-benzyl)-hydrazid-hydrochlorid schmilzt bei
170 bis 1720.

Beispiel 7
21,2 g 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd und 8,3 g Carbobenzoxy-hydrazin werden in 300 ml absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt abkühlen, nutscht und wäscht mit Alkohol und Äther aus. Man erhält so 2,3,4-Tribenzyioxy-benzyl- iden-carbobenzoxy-hydrazon ; Schmelzpunkt 114 bis
1150.

54 g dieses Hydrazons werden in 500 ml Methanol und 6 ml Eisessig suspendiert und mit Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 5 Mol Wasser stoff ist die Hydrierung beendet und eine klare Lösung entstanden. Man filtriert und dampft im Vakuum zum Sirup ein. Man löst in 200 ml absolutem Alkohol und lässt 3 bis 4 Tage bei-15 kristallisieren.

Man nutscht ab, wäscht mit absolutem Alkohol, Äther und Petroläther und erhält das 2, 3, 4-Trihydroxy- benzyl-hydrazin-acetat-äthanolat vom Schmelzpunkt 91 bis 920, das sich in Wasser leicht mit neutraler Reaktion löst.

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30,8 g 2,3,4-Trihydroxy-benzaldehyd und 24,4 g Benzylhydrazin werden in einem Gemisch von 400 ml Methanol und 12 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. In etwa 24 Stunden werden 8,4 Liter Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und löst den zurückbleibenden Sirup in 200 ml absolutem Alkohol. Nach drei Tagen wird abfiltriert und der Rückstand mit absolutem Alkohol, Äther und Petroläther gewaschen. Das so erhaltene 2,3,4- Trihydroxy-benzyl-hydrazin-acetat-äthanolat ist mit der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinen der Formel EMI3.1 worin R1 Wasserstoff oder einen Aminogruppen ent 'haltenden Acylrest und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazin der Formel R1-NH-NH2 II oder eine entsprechende Verbindung, bei der die Wasserstoffatome durch Schutzgruppen ersetzt sind bzw. ein Salz solcher Hydrazine mit einer Carbonylverbindung der Formel EMI3.2 worin R2 eine gegebenenfalls mit einem hydrogenolytisch abspaltbaren Alkylrest verätherte Hydroxylgruppe darstellt, umsetzt, das gebildete Hydrazon hydriert und gleichzeitig oder danach in der erhaltenen Hydrazinverbindung die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II Hydrazin, Serinhydrazid, Threoninhydrazid oder Alaninhydrazid bzw. ein Salz derselben verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III einen durch 2 oder 3 freie Hydroxylgruppen oder durch hydrogenolytisch abspaltbare Reste verätherte Hydroxylgruppen substituierten Benzaldehyd verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt, worin R1 Wasserstoff bedeutet, mit einem einen Aminogruppen enthaltenden Acylrest abgebenden Acylie rungsmittei behandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in n ein Säuresalz überführt.