CH652025A5 - Pharmazeutisches praeparat. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Hydrodynamisch ausgewogenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe, dadurch gekennzeichnet, dass es a) als aktiven Wirkstoff L-Dopa und einen Decarboxyla-sehemmer enthält, wobei das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer 3 : 1 bis 10 : 1 beträgt, und b) 5 bis 80 Gew.-% eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden; bis 60 Gew.-% eines Fettstoffes oder eines Gemisches von Fettstoffen und bis zu 80 Gew.-% von inerten, essbaren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, wobei das Präparat in Kapsel- oder Tablettenform hydrodynamisch ausgewogen ist, so dass es im Kontakt mit Magenflüssigkeit insgesamt ein spezifisches Gewicht von unter 1 annimmt, so dass es in der Magenflüssigkeit aufschwimmt und im Magen verbleibt bis im wesentlichen alle aktiven Wirkstoffe freigesetzt worden sind.

2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylasehemmer [N'-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid] ist und das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid 5 : 1 bis 3 :1 beträgt.

3. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es a) 10-70 Gew.-% L-Dopa;

b) 2-20 Gew.-% Decarboxylasehemmer;

c) 15-60 Gew.-% Hydrocolloid;

d) bis 30 Gew.-% Fettstoffe und e) 5-60 Gew.-% essbare pharmazeutische Hilfsstoffe enthält und dass das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer 3 : 1 bis 10 : 1 ist.

4. Präparat gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es a) 20-50 Gew.-% L-Dopa;

b)4—10 Gew.-% [N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazin-hydrochlorid];

c) 15-60 Gew.-% Hydrocolloid;

d) bis 30 Gew.-% Fettstoffe und e) 5-60 Gew.-% essbare pharmazeutische Hilfsstoffe enthält und dass das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid 5 : 1 bis 3 : 1 ist.

5. Präparat gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrocolloid Methylcellulose, Hy-droxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Na-triumcarboxymethylcellulose oder Carboxypolymethylen oder ein Gemisch von solchen Stoffen ist.

6. Präparat gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrocolloid Hydroxypropyl-methylcellulose ist.

L-Dopa, (-)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, ist eine bekannte Verbindung, die bei der Therapie der parkinsonischen Erkrankung von Bedeutung ist.

Decarboxylasehemmer sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihy-droxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid in der U.S. Patentschrift 3 178 476 als Decarboxylasehemmer erwähnt.

Die Verwendung einer Kombination von L-Dopa und einem spezifischen Decarboxylasehemmer, nämlich dem N1-

dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazm-hydrochlorid bei der Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung wird in der U.S. Patentschrift 3 557 292 beschrieben.

Die Verwendung von L-Dopa allein in einer rasch zerfal-s lenden Tablette wird in der U.S. Patentschrift 3 632 778 beschrieben.

Bisher mussten bei der Behandlung der parkinsonischen Erkrankung grosse Mengen L-Dopa angewandt werden, da viel von dem verabreichten L-Dopa enzymatisch, d.h. durch io Decarboxylase, im Magen oder im Blut metabolisiert wird, bevor das L-Dopa die Blut-Gehirn-Schranke passiert wo es seine therapeutische Aktivität entfaltet.

Die Menge des oral verabreichten L-Dopa, die die Blut-Gehirn-Schranke intakt passiert, kann wesentlich erhöht is werden, d.h. die anti-Parkinson-Wirkung wird «potenziert», wenn L-Dopa in Kombination mit einem bekannten Decarboxylasehemmer verabreicht wird.

Obschon die gewöhnlichen Kapseln und Tabletten, die L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthalten, an-2o fänglich einen höheren Blutspiegel an L-Dopa zeigen, halten diese Formulierungen derartige Blutspiegel nicht über einen ursprünglichen Spitzenwert hinaus, der demjenigen ähnlich ist, der bei der alleinigen Verabreichung von L-Dopa erreicht wird.

25 Konventionelle Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die L-Dopa enthalten, führen nicht zu dem gewünschten therapeutischen Erfolg, d.h. hohen Blutspiegeln von L-Dopa.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass eine hydrody-30 namisch ausgewogene Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, überlegene Blutspiegel von L-Dopa bewirkt. Die Erfindung betrifft somit ein hydrodynamisch ausgewogenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreiga-35 be, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es a) als aktiven Wirkstoff L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, wobei das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer 3 : 1 bis 10 : 1 beträgt, und b) 5 bis 80 Gew.-% eines Hydrocolloids oder eines Gemi-40 sches von Hydrocolloiden; bis 60 Gew.-% eines Fettstoffes oder eines Gemisches von Fettstoffen und bis zu 80 Gew.-% von inerten, essbaren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, wobei das Präparat in Kapsel- oder Tablettenform hydrodynamisch ausgewogen ist, so dass es im Kontakt mit Magen-45 flüssigkeit insgesamt ein spezifisches Gewicht von unter 1 annimmt, so dass es in der Magenflüssigkeit aufschwimmt und im Magen verbleibt bis im wesentlichen alle aktiven Wirkstoffe freigesetzt worden sind.

Die orale Verabreichung des erfindungsgemässen Präpa-50 rates führt nicht nur zu einer signifikanten Erhöhung des L-Dopa-Blutspiegels, sondern resultiert auch in länger anhaltenden L-Dopa-Blutspiegeln als dies mit entweder gewöhnlichen Kapseln oder Tabletten, die L-Dopa oder einen Decarboxylasehemmer enthalten, oder mit herkömmlichen For-55 mulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die entweder L-Dopa allein oder in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer enthalten, erreicht wird.

Die erfindungsgemässen Präparate, die entweder als Tabletten oder Kapseln vorliegen, verbleiben schwimmend 60 in der Magenflüssigkeit für eine Zeitdauer, während der im wesentlichen die Gesamtheit der aktiven Wirkstoffe in die Magenflüssigkeit abgegeben werden.

Formulierungen, die im Magen intakt und schwimmend verbleiben während das darin enthaltene Medikament frei-65 gesetzt wird sind bekannt. Beispielsweise werden in den U.S. Patentschriften 4 126 672,4 140 755 und 4 167 558 Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe bei oraler Verabreichung beschrieben. Die Kapseln und Tabletten sind hy

drodynamisch ausgewogen, so dass sie insgesamt ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annehmen, wenn sie in Kontakt mit Magensaft sind und infolgedessen im Magensaft, der ein spezifisches Gewicht zwischen 1,004 und 1,010 hat, schwimmend bleiben. Diese Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe basieren auf einem Gemisch der aktiven Wirkstoffe mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden.

Nach oraler Einnahme des erfindungsgemässen Präparats löst sich die Kapselhülle oder der Tablettenüberzug auf und die Formulierung kommt in Kontakt mit Magenflüssig-keit. Das ganz aussen befindliche Hydrocolloid hydratisiert, wobei eine Aussenschicht gebildet wird, die bewirkt, dass sich die Kapsel oder Tablette etwas vergrössert und die verhindert, dass Wasser eindringt. Dadurch, dass das Gesamtvolumen der Formulierung zunimmt und das Innere infolge der oben erwähnten Aussenschicht trocken bleibt, kommt es zu einem Aufschwimmen der Formulierung. Die resultierende weiche gelatinöse Masse nimmt insgesamt ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 an und hält es aufrecht. In dem Masse, in dem die äussere Schicht sich langsam löst, wird L-Dopa und der Decarboxylasehemmer langsam durch Diffusion und/oder Erosion freigesetzt. Anschliessend hydratisiert die äusserste Schicht der neu exponierten Hydrocolloide, so dass eine unversehrte Aussenschicht aufrechterhalten wird. Der Prozess ist kontinuierlich, wobei die Formulierung in der Magenflüssigkeit schwimmend gehalten wird, bis die Medikamente praktisch ganz ausgelaugt worden sind. Die zurückbleibende Matrix, die immer noch im Magensaft schwimmt, wird langsam dispergiert oder eliminiert.

Die Freisetzungscharakteristik und die resultierenden Blutspiegel, die mit dem erfindungsgemässen Präparat erreicht werden, sind konventionellen verzögerten Wirkstofffreigabemechanismen überlegen.

Decarboxylasehemmer wirken durch Hemmung der De-carboxylaseaktivität und führen so zu einer Zunahme der Konzentration an verabreichtem L-Dopa im Plasma. Viele solcher Decarboxylasehemmer sind bekannt. Unter den bekannten Decarboxylasehemmern, die für das erfindungsge-mässe pharmazeutische Präparat geeignet sind, sind:

a) N1 -dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid,

b) ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-hydrazino-a-methyl-propionsäure,

c) m-Hydroxybenzylhydrazin und d) a-Methyldopa.

Erfindungsgemäss ist das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihy-droxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid der bevorzugte Decarboxylasehemmer.

Für das erfmdungsgemässe pharmazeutische Präparat geeignete Hydrocolloide sind natürliche, partiell oder total synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Gummis, modifizierte Cellulosen oder porteinhalti-ge Substanzen wie beispielsweise Akaziengummi, Traga-canth, Johannisbrotgummi, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pectin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy-propylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Carboxy-polymethylen, Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, VEEGUM und ähnliche. Ein bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung solcher Materialien in pharmazeutischen Formulierungen ist an sich bekannt, beispielsweise wird in der U.S. Patentschrift 3 555 151 die Verwendung solcher Hydrocolloide in Antacida-Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe beschrieben.

Die verwendeten Hydrocolloide müssen in saurem Medium. d.h. im Magensaft mit einem pH das etwa 0,1N Salzsäure entspricht (etwa pH 1,2) hydratisieren. Obschon das

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spezifische Gewicht der erfindungsgemässen Formulierung anfänglich höher als 1 sein kann, insbesondere bei Tabletten, ist es erforderlich, dass die Formulierung hydrodynamisch so ausgewogen wird, dass sie ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annimmt, wenn sie in Kontakt mit Magenflüssigkeit kommt. Es bestehen eine Anzahl Methoden, mit denen die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat eingestellt werden kann. Die Wahl eines besonderen Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden kann die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflussen. Beispielsweise hydratisieren Hydrocolloide hoher Viskosität, z. B. Hydroxypropyl-methylcellulose 4000 cps, hydratisieren langsamer und bleiben länger im Zustand einer weichen Masse als Hydrocolloide niedriger Viskosität, wie z. B. Hydroxypropyl-methylcellulose 10 cps. Das erfmdungsgemässe pharmazeutische Präparat kann weiterhin essbare, pharmazeutisch inerte Fettstoffe enthalten, die eine Dichte von weniger als 1 haben, um die hydrophilen Eigenschaften der Formulierung zu vermindern und infolgedessen die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Beispiele solcher Stoffe sind gereinigte Qualitäten von Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie beispielsweise Cetylalkohol und Stearylalkohol, Fettsäureester wie beispielsweise Glycerylmonostearat und hydriertes Rizinusöl.

Die erfindungsgemässen Präparate können zusätzlich essbare, nicht-toxische Inhaltsstoffe enthalten, wie Excipien-tien, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Tablettierungsgleitmittel.

Die in den erfindungsgemässen Präparaten enthaltene Hydrocolloidmenge kann in weitem Bereich variieren, nämlich von 5 Gew.-% bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats. Die angewandte Menge Hydrocolloid variiert in Abhängigkeit von den Mengen und Eigenschaften des aktiven Wirkstoffes und der inerten pharmazeutischen Hilfsstoffe, die verwendet werden. Im allgemeinen liegt die Hydrocolloidmenge zwischen 15 Gew.-% und 60 Gew.-%.

Falls ein Fettstoff oder ein Gemisch von Fettstoffen in den erfindungsgemässen Präparaten anwesend ist, beträgt die Menge bis zu 60 Gew.-% bezogen auf das gesamte Präparat. Im allgemeinen ist ein Fettstoff, falls ein solcher anwesend ist, in Mengen von 5 bis 30 Gew.-% vorhanden. Die Menge aq Fettstoffen wird durch die Mengen und physikalischen Charakteristiken des aktiven Inhaltsstoffes und des Hydrocolloids bestimmt, unter Berücksichtigung der Zielsetzung, eine hydrodynamisch ausgewogene Formulierung herzustellen, d.h. eine Formulierung die im Kontakt mit Magenflüssigkeit ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annimmt.

Die Menge an essbaren inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen, die in den erfindungsgemässen Präparaten enthalten sein kann, hängt ebenfalls von den Mengen und physikalischen Eigenschaften der anderen anwesenden Stoffe ab. Stoffe, die selbst ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 haben, z. B. Äthylcellulose, erhöhen die Schwimmfähigkeit des Präparates. Kleine Mengen von Stoffen, die Kohlensäure erzeugen, können ebenfalls in den Präparaten angewandt werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen, sofern die Dichte des Präparates nicht zu hoch wird. Wenn derartige Stoffe Kohlendioxyd erzeugen, werden die Gasbläschen durch die äussere Hydratschicht festgehalten und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Wichtiger ist, dass es möglich ist, mit der Wahl der inerten pharmazeutischen Hilfsstoffe die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Formulierung zu beeinflussen. Beispielsweise erhöhen lösliche Excipientien, beispielsweise Lactose oder Man-nit, die Freisetzungsgeschwindigkeit, während unlösliche Excipientien, z.B. Dicalciumphosphat und Terra alba die Frei3

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setzungsgeschwindigkeit vermindern. Solche pharmazeutische Hilfsstoffe können in den Formulierungen gegebenenfalls in Mengen bis zu 80 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung anwesend sein. Im allgemeinen sind solche konventionellen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Mengen von 5 bis 60 Gew.-% anwesend. Die Verwendung und Auswahl solcher Stoffe liegt im Bereich des fachmännischen Wissens.

Die erfindungsgemässen Präparate können 10 bis 70 Gew.-% L-Dopa, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-% L-Dopa enthalten. Die Menge Decarboxylasehemmer in den erfindungsgemässen Präparaten hängt von der Natur des verwendeten Hemmers ab. Sie liegt bei 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise bei 4 bis 10 Gew.-%.

Der bevorzugte Decarboxylasehemmer ist N'-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid. Die Menge dieses Stoffes in den erfindungsgemässen Präparaten kann von etwa 3 bis 15 Gew.-% variieren, vorzugsweise beträgt sie 4 bis 10 Gew.-%.

Faktoren, die die Menge der aktiven Wirkstoffe in den erfindungsgemässen Präparaten bestimmen, sind beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit, ihr spezifisches Gewicht, ihre hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften oder ihre Stabilität.

Das Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer kann von 10 Teilen L-Dopa bis 3 Teilen von L-Dopa auf ein Gewichtsteil Decarboxylasehemmer variieren.

Das bevorzugte Verhältnis von L-Dopa zu N^dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid ist 5 :1 bis 3: 1.

Die erfindungsgemässen Präparate können mittels an sich bekannter Techniken hergestellt werden. In den meisten Fällen ist das einzig Erforderliche eine gründliche Mischung aller Bestandteile zu einem homogenen Gemisch und Vermahlung oder Zerkleinerung des Gemisches auf eine relativ kleine Partikelgrösse, d.h. auf eine Partikelgrösse von 100 mesh Siebweite. Das Vermählen des Gemischs, insbesondere der Hydrocolloide auf eine sehr kleine Partikelgrösse ist dem Effekt der verzögerten Wirkstofffreisetzung nicht abträglich und übt im Gegenteil einen positiven Effekt darauf aus. Unter gewissen Umständen können konventionelle pharmazeutische Techniken wie Verklumpen, Nassgranulie-ren oder Extrudern erforderlich sein, um das richtige Füllgewicht in der Kapsel sicherzustellen oder die Tablette herzustellen. Es ist jedoch erforderlich, dass die Hydrocolloide nicht in feuchte Granulate eingearbeitet werden, um später Schwierigkeiten bei deren Hydratation im Kontakt mit Ma-genflüssigkeit zu vermeiden. Für die Herstellung von Kapseln wird das Gemisch zweckmässig auf eine feine Partikelgrösse zerkleinert und die Kapsel vollständig gefüllt.

Für die Herstellung von Tabletten werden die Inhaltsstoffe vorzugsweise granuliert und dann zu Tabletten ver-presst. Die Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettiermaschinen hergestellt werden. Die Tabletten sollten jedoch nicht auf eine solche Härte komprimiert werden, dass sie nicht in der Lage sind ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 in Kontakt mit Magensaft zu erreichen. Infolgedessen ist die Tablettenhärte ein kritischer Faktor und hängt von der Anfangsdichte der Formulierung und der Grösse der Tablette ab.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

Beispiel 1

Formulierung A: Hydrodynamisch ausgewogene Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:

Inhaltsstoff mg; Kapsel

N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-

hydrazin-hydrochlorid 29,63

L-Dopa 102,00

Monocalciumphosphat 24,37

Hydriertes Baumwollsamenöl 30,00

Hydroxypropylcellulose 4,00

Mannit 20,00

Hydroxypropylmethylcelulose 115,00

Talk 15,00

340,00

Das N1 -dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid, L-Dopa, Monocalciumphosphat und das hydrierte Baumwollsamenöl wurden gemischt und gemahlen. Diese pulverförmige Mischung wurde mit in Alkohol gelöster Hydroxypropylcellulose granuliert. Mannit und Hy-droxypropylmethylcellulose wurden gemischt und gemahlen und zum Granulat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet, mit dem Talk gemischt und in Kapseln abgefüllt.

Formulierung B: Gewöhnliche Kapseln wurden aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:

Inhaltsstoff mg/Kapsel

N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-

hydrazin-hydrochlorid 29,91

L-Dopa 101,00

Polyvinylpyrrolidon 1,00

Methylenchlorid q.s.

Mikrokristalline Cellulose 13,50

Talk 6,50

Magnesiumstearat 6,50

152,41

DasN1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid und L-Dopa wurden gemischt und gemahlen. Das pulverförmige Gemisch wurde dann mit Polyvinylpyrrolidon in Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und gemahlen. Die mikrokristalline Cellulose, der Talk und das Magnesiumstearat wurden zugesetzt, das Gemisch gründlich gemischt und in Kapseln abgefüllt.

Formulierung C: Hydrodynamisch ausgewogene Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurden aus den folgenden Inhältsstoffen hergestellt:

Inhaltsstoff mg/Kapsel

L-Dopa

204,00

Mannit

23,00

Calciumcarbonat

50,00

Carboxymethylcellulose

50,00

Polyvinylpyrrolidon

10,00

Hydroxypropylmethylcelulose

110,00

N!-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-

hydrazin-hydrochlorid

58,00

Fumarsäure

25,00

Talk

12,00

Magnesiumstearat

3,00

545,00

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L-Dopa, Mannit, Calciumcarbonat und Carboxymethyl-cellulose wurden mit einem Teil des Polyvinylpyrrolidons in Alkohol granuliert. Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde zu dem Granulat zugesetzt, das dann über Nacht getrocknet wurde.

N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid wurde mit Fumarsäure gemischt und mit dem restlichen Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert. Das Granulat wurde getrocknet.

Das Dopa-Granulat und das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid-Granulat wurde mit Talk und Magnesiumstearat gemischt. Die Masse wurde zu Tabletten mit einer Härte von 5-8 Strong-Cobb-Einhei-ten verpresst. Es wurde darauf geachtet, dass die Härte nicht 12 Strong-Cobb-Einheiten überschritt.

Beispiel 2

In vitro-Untersuchungen

Das hydrodynamisch ausgewogene Präparat von Beispiel 1 in Kapsel- und Tablettenform wie auch die gewöhnliche Kapsel aus Beispiel 1 wurden wie nachstehend beschrieben auf in vitro-Freisetzung von L-Dopa und NMl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid untersucht.

Kapseln und Tabletten wurden einzeln in 60 ml Magensaft gebracht und mit 20 Umdrehungen/Minute gerührt. Die verwendete Flüssigkeit hatte einen pH von 1,2 (das normale pH von Magensaft). In bestimmten Zeitabständen wurden Proben genommen und spektrophotometrisch auf L-Dopa und NI-dl-SeryI-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyI)-hydrazin-hydrochlorid untersucht.

Die nachstehende Tabelle führt die Resultate der in vi-tro-Freisetzung auf.

% Freisetzung

Formulierung Zeit L-Dopa Decarboxylase-

(Stunden) hemmer

A

(hydrodynamisch ausgewogene Kapsel)

B

(gewöhnliche Kapsel)

C

(hydrodynamisch ausgewogene Tablette)

5 652 025

In vivo-Untersuchungen

Die Bioverfügbarkeit von L-Dopa nach Verabreichung an Menschen entweder in gewöhnlicher Kapsel (Formulierung B von Beispiel 1) oder hydrodynamisch ausgewogener s Kapsel (Formulierung A von Beispiel 1) mit jeweils 100 ml L-Dopa und 25 mg N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazin-hydrochlorid wurde bestimmt.

Für die Bestimmung wurden fünf männliche Testpersonen eingesetzt. Die Präparate wurden mit 100 ml Wasser io nach einer nächtlichen Fastenperiode verabreicht.

Blutproben wurden in heparinisierten Röhrchen gesammelt, unmittelbar vor der Verabreichung des Präparats, fünfmal während der ersten 2 Stunden nach Verabreichung und dann in stündlichen Abständen während 9-10 Stunden. 15 Die Konzentration an L-Dopa im Blut wurde nach einer modifizierten Methode von Spiegel und Tonchen (Clin.

Chem. 16, 763) ermittelt.

Die Proben wurden mit Blutplasmastandards verglichen. Die folgenden Resultate wurden erhalten:

Plasma L-Dopa 2 x (100+25) mg 4 x (100+25) mg

Kapseln Kapseln gewöhn- erfindungs- gewöhn- erfindungs-

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Spitzenkonzentration, ng/ml 1,9 0,97 - 2,6 Zeit bis zur 30 Spitzenkonzentration, Stunden 1,1 2,9 - 2,6 Fläche unter der

Kurve, (ig/h/ml-1 3,2 2,0 - 10,1

35 Die Resultate für den Blutplasmaspiegel wurden mit einem Standardpräparat verglichen. Für die 2 x (110 + 25) mg Dosierung wurde ein Unterschied zwischen der erfindungsgemässen und der gewöhnlichen Formulierung gefunden. Die hohen Spitzen an L-Dopa von den gewöhnlichen 40 Kapseln herrührenden Proben traten nicht auf bei Verabreichung der erfindungsgemässen Kapsel. Die Spitzenzeit war bei gewöhnlichen Kapseln um 1,1 Stunden und bei den erfindungsgemässen Kapseln um 2,9 Stunden verzögert, was auf eine langsamere Absorptionsrate hindeutet.

4S Bei der höheren Dosierung [4 x (100+25) mg] war die Plasmaspiegel/Zeit-Konzentrationskurve unproportional grösser als die mit der niedrigeren Dosierung beobachtete. Es wurde gefunden, dass mit der gewöhnlichen Kapsel die Dosis nicht vertragen wurde (Magenverstimmung).

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