CH410900A

CH410900A - Procédé de préparation de nouvelles moutardes à l'azote

Info

Publication number: CH410900A
Application number: CH398563A
Authority: CH
Inventors: Levi Irving; Roy Weed John William
Original assignee: Frosst & Co Charles E
Priority date: 1962-04-02
Filing date: 1963-03-28
Publication date: 1966-04-15
Also published as: BE629981A; ES286870A1; GB978088A; US3235594A; FR2867M

Description


  



  Procédé de préparation de nouvelles moutardes à l'azote
 L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de l'azote de. la famille des moutardes à l'azote.



   Ces nouveaux composés répondent à la formule générale suivante :
EMI1.1     
 dans laquelle : -R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
 hydroxyalkyle,   méthoxyalkyle,    mercaptoalkyle
 substitué ou   arylalkyle,    le groupe alkyle contenant
 de 1 à 9 atomes de carbone ;   -Ri    est un radical acétyle,   dichloracétyle,    trichlor
 acétyle ou benzoyle ;   ¯ Ro    et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des
 groupes méthyle, et -X est un halogène.



   Dans la formule ci-dessus, les groupes alkyle représentés par R sont de préférence des groupes méthyle, éthyle, propyle,   isopropyle,    butyle ou isobutyle, et les groupes aralkyle sont de préférence des groupes   phénylméthyle    éventuellement substitués.



   Ces composés sont obtenus en condensant, avec élimination d'eau, un N-acyl-a-aminoacide de formule :
EMI1.2     

Sur une   ((moutarde à l'azote  > y    de formule :
EMI1.3     
 dans un solvant inerte en présence d'un carbodiimide comme déshydratant à des températures variant de 0 à 100  C.



   Le solvant inerte peut être notamment le tétra  hydrofurane,    et le déshydratant peut être de   préfé-    rence la   décyclohexylcarbodiimide.   



   Exemple 1
 On neutralise 10,   0g    de chlorhydrate de bis- (2  chloréthyl)-amine    en solution aqueuse au moyen de 2, 25 g de soude, et on extrait 1'amine libérée par deux fois   100cm3 d'éther.    On sèche les extraits et on chasse l'éther par distillation pour obtenir 7,   5g    de   bis-(2-chloréthyl)-amine    sous forme d'huile fluide jaune pâle. On la dissout dans une solution de 6, 2 g (0, 053 mole) de N-acétylglycine dans 100 cm3 de   té-    trahydrofurane. On ajoute 10, 9 g (0, 053 mole) de N,   N'-dicyclohexyl-carbodiimide    et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures.

   On sépare par filtration le précipité blanc cristallin de   N,    N'-dicyclohexylurée que l'on identifie par son point de fusion et sa courbe d'absorption d'infrarouge. On évapore le filtrat jusqu'à siccité et on obtient une huile résiduelle qui se soli  difie complètement.    On la cristallise par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole   (30-600    C) pour obtenir 7, 2 g d'aiguilles cristallines blanches, point de fusion   100-1030    C. La courbe d'absorption d'infrarouge présente un   maximum à 1630 cm-t    qui est caractéristique d'un groupement amide   disubstitué    (amide tertiaire).



   Analyse calculée pour   C8H14C12N202    :
 C 39, 85 H 5, 85 N 11, 62
 Analyse effective :
 C 40, 83 H 6, 04 N 11, 15
 Le composé est la N, N-bis-(2-chloréthyl)-2-acét  amido-acétamide    et répond à la formule :
EMI2.1     

 Exemple 2
 On ajoute 9, 7 g (0,   051mole)    de   N-dichloracétyl-    glycine à une solution de 7, 4 g (0, 051 mole) de bis- (2  chloréthyl)-amine    dans 60cm3 de   tétrahydrofurane.   



  On maintient la solution agitée à la température ambiante en la plongeant dans un bain-marie et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 10, 7 g (0, 051 mole) de   N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide    dans 60 cm3 de   tétrahydrofurane.    On continue d'agiter pendant 30 minutes de plus et on obtient, avec un rendement pratiquement égal au rendement théorique, un précipité de   N, N'-dicyclohexylurée    que l'on identifie par son point de fusion et sa courbe d'absorption d'infrarouge ; on le sépare par filtration et on le lave au   tétrahydrofurane.    On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage, on évapore jusqu'à siccité et on cristallise la masse solide résiduelle par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (30  600    C).

   On obtient 3, 0 g (rendement 18, 6    /o)    de N, Nbis-   (2-chloréthyl)-2-{2, 2-dichloracétamido)-acétamide,    point de fusion 62, 5-63,   5o    C. Dans d'autres préparations, on obtient des rendements atteignant 38,   5  /o.   



  Le composé est soluble dans l'éther et l'acétate d'éthyle à chaud, et il est insoluble dans le benzène et l'éther de pétrole. Le spectre d'absorption d'infrarouge présente un maximum à   1631cm-t, caracté-      ristique d'un groupement    amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour   C8Ht2C14N202    :
 C 30, 99 H 3, 90 N 9, 04
 Analyse effective :
 C 30, 87 H 4, 06 N 9, 10
 Ce composé est la   N, N-bis-(2-chloréthyl)-2-(2,    2  dichloracétamido)-acétamide    et la formule est :
EMI2.2     

 Exemple 3
 On dissout, chaque fois dans 150 cm3 de   tétrahy-    drofurane, 10, 91 g de   N-benzoylglycine    et 8, 65 g de   bis-(2-chloréthyl)-amine,    et on ajoute en une seule fois 12, 58 g de   N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide.    Ce dernier corps se dissout aussi dans le tétrahydrofurane et la réaction se déroule assez rapidement, ce qui fait que la   N, N'-dicyclohexylurée précipite de la    solution en quantité pratiquement égale au rendement théorique.



  On la sépare par filtration, on la lave au   tétrahydro-    furane, on la sèche et on l'identifie par son point de fusion et sa courbe d'absorption d'infrarouge. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage et on évapore le tout pour obtenir une huile jaune clair que l'on reprend par 150 cm3 d'acétate d'éthyle.

   On lave successivement cette solution avec   15 cm3    d'acide   acéti-    que à   10 O/o,    deux fois 15 cm3 de bicarbonate de sodium à   2 ouzo    et   15 cm3    d'eau, puis on sèche sur
MgSO4 anhydre, on filtre et on concentre pour obtenir   55 O/o    de   N, N-bis-(2-chloréthyl)-2-benzamido-    acétamide sous forme de produit cristallin blanc fondant à 92-940 C et répondant à la structure ci-dessous.



   Analyse calculée pour   CjgHigGLNgOg :   
 C 51, 50 H 5, 32 N 9,   24   
 Analyse effective :
 C 52, 43 H 5, 42 N 9, 09
 Le spectre infrarouge présente un maximum à   1629    cm-1, caractéristique d'un groupement amide disubstitué :
EMI2.3     

 Exemple 4
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 6,   80 g    (0,   052 mole)    de   N-acétylalanine,    7,   35 g    de bis- (2chloréthyl)-amine et 10, 7 g (0,   052 mole)    de N, N'-di  cyclohexylcarbodiimide,    suivant le procédé indiqué à l'exemple 2. On obtient le produit sous forme de poudre cristalline blanche (6, 1 g, rendement 46,   2  /o),    point de fusion   85-860    C.



   Analyse calculée pour   C9Ht6C12N    :
 C 42, 36 H 6, 32 N 10,   98   
 Analyse effective
 C 42, 88 H 6, 45 N 10, 78
 Ce produit est la N,   N-bis-(2-chloréthyl)-2-acét-      amido-propionamide    et répond à la structure ci-dessus. Le spectre d'absorption d'infrarouge présente un maximum à   1629cm'-,caractéristique    d'un groupement   amide disubstitué.   
EMI2.4     




   Exemple   5   
 On prend une solution contenant 15, 4 g de bis- (2  chloréthyl)-amine    et 21, 7 g de   N-(dichloroacétyl)-ala-    nine dans du   tétrahydrofurane ; on    la traite par 22, 4 g de   N,    N'-dicyclohexylcarbodiimide comme dans l'exemple 7. Le produit cristallin purifié est la N, Nbis-   (2-chloroéthyl)-2- (2, 2-dichloracétamide)-propion-    amide désirée, point de fusion   114-1160 C. Sa    courbe d'absorption d'infrarouge présente le maximum usuel à   1631 cl-1    qui est caractéristique d'un groupement amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour   C9Hl4Cl4N202 :   
 C 33, 36 H 4, 35 N 8, 65
 Analyse effective :
 C 33, 69 H 4, 54 N 8, 41
 La structure du produit est la suivante :
EMI3.1     

 Exemple 6
 On dissout 10, 2g (0, 053 mole) de   N-benzoylala-    nine et 7, 5 g (0, 053 mole)   de bis-(2-chloréthyl)-amine    dans 100 cm3 de   tétrahydrofurane.    On y ajoute 10, 9 g (0, 053 mole) de   N,      N'-dicyolohexyl-carbodiimide.    La réaction s'établit en quelques minutes et la   N,    N'-di  cyclohexylurée    précipite sous forme cristalline blanche avec un rendement voisin du rendement théorique.



  Après une heure de repos à la température ambiante, on la sépare par filtration et on concentre le filtrat pour obtenir une huile résiduelle jaune pâle. On la reprend par l'acétate d'éthyle et on lave successivement la solution avec 15 cm3 d'acide acétique à   10  /o,    2 fois 15cm3 de bicarbonate de sodium à   2 ouzo    et 15 cm3 d'eau, puis on sèche sur MgSO4 anhydre, on réduit le volume à environ 20 cm3 et on refroidit. Le produit est constitué par 5,   7g    de N, N-bis- (2-chlor  éthyl)-2-benzamidopropionamide,    point de fusion 9394,   50 C,    et cristallise sous forme de microcristaux blancs.



   Analyse calculée pour   Cí4Ht8Cl2N O2 :   
 C 53, 01 H 5, 72 N 8, 83
 Analyse effective :
 C 53, 59 H 5, 76 N 8, 48
 La courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à   1626cm-t qu, i est caractéristique    d'un groupement amide tertiaire. La structure est la suivante :

  
EMI3.2     

 Exemple 7
 On dissout 13, 43 g (0, 065 mole) de   N,    N'-dicyclo  hexyl-carbodiimide    dans   50cm3    de tétrahydrofurane et on ajoute le tout goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, à une solution agitée de 13,   5 g    (0, 065 mole) de N-acétyl-phénylalanine et 9,   25 g    (0, 065 mole) de bis-(2-chlorÚthyl)-amine dans 100 cm3 de   tétrahydrofurane.    On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante au moyen d'un bainmarie.

   On continue d'agiter pendant une heure de plus, on sépare par filtration la   dicyclohexylurée    précilpitée et on la lave au   tétrahydrofurane.    On obtient à peu près le rendement théorique de   N,    N'-dicyclo  hexylurée,    soit 13, 9 g (théoriquement 14, 6 g) et on l'identifie par son point de fusion et sa courbe d'absorption d'infrarouge.



   On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage ; on évapore le tout pour obtenir une huile jaune clair que l'on reprend par l'acétate d'éthyle (100cm3) et que l'on refroidit pendant 1 heure. Il précipite alors une nouvelle petite quantité de   dicyclohexylurée    (0,   2g)    que l'on sépare aussi par filtration. On lave successivement le filtrat avec 15 cm3 d'acide acétique à 10%, deux fois 15 cm3 de bicarbonate de sodium à   2 ouzo    et 15 cm3 d'eau, on sèche sur MgSO4 anhydre et on concentre pour obtenir 15, 3 g d'une huile jaune clair qui se solidifie lentement (rendement   70 /o).   



  Plusieurs cristallisations par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther donnent environ   50 ouzo    de cristaux blancs purs de N,   N-bis-(2-chloréthyl)-2-acétam, ido-      hydrocinnamide,    point de fusion   119-1210 C.    Le spectre d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1629   cm-t,    caractéristique d'un groupement amide disubstituÚ.



   Analyse calculée pour   C15H2oCl2Ns02    :
 C 54, 39 H 6, 09 N 8, 45
 Analyse effective :
 C 54, 15 H 6, 21 N 8, 33
 Le produit répond à la formule :
EMI3.3     

 Exemple 8
 On prépare la N,   N-bis-(2-chloréthyl)-2-(2, 2-      chloracétamido)-hydrocinnamamide    suivant le procédé indiqué à l'exemple 2, à partir de 7, 1 g de bis-(2chlorÚthyl)-amine, 13, 8 g (0, 05 mole) de N-dichloracé  tyl-phenylalanmc    et 10,   53g    (0, 05mole) de   N, N'-di-      cyclohexyl-carbodiimide    dans du   tétrahydrofurane.    Le produit (rendement 47,   6  /o)    fond à   147-1480    C,

   présente un maximum d'absorption d'infrarouge à 1615   cm-t    et répond à la structure indiquée ci-après.



   Analyse calculée pour   Ct5Hz8C14N202    :
 C 45, 02 H 4, 53 N 7, 00
 Analyse effective :
 C 44, 78 H 4, 81 N 6, 98
EMI3.4     
 
 Exemple 9
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 15, 1 g (0, 056 mole) de N-benzoyl-phÚnylalanine, 7, 9 g (0, 056 mole) de   bis- (2-chlor6thyl)-amine    et 11,   6 g (0,    056 mole) de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, suivant le procède de l'exemple 7. Le produit, qui est la N, Nbis- (2-chloréthyl)-2-benzamido-hydrocinnamamide, est obtenu sous forme de poudre cristalline blanche.



  Il fond à 133-135  C et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1628   cm-t    qui est caractéristique d'un groupement   amide disubstitué.   



   Analyse calculée pour   C20H22CI2N202    :
 C 61, 07 H 5, 64 N 7, 12
 Analyse effective :
 C 61, 04 H 5, 83 N 7, 07
 La structure du composé est :
EMI4.1     

 Exemple   10   
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 8, 18 g (0, 051 mole) de   N-acétylvaline,    7, 3 g (0, 051 mole) de   bis-(2-chloréthyl)-amine    et 10, 6 g (0,   051 mole)    de   N,   
N'-dicyclohexyl-carbodiimide, suivant le procédé de l'exemple 2. Le produit, qui est la   N, N-bis- (2-chlor-      éthyl)-2-acétamido-isovaléramide,    est obtenu sous forme de poudre cristalline blanche.

   Il fond à   900 C    et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un   maximum à 1630cm-t qui    est caractéristique d'un groupement amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour   CltH20cl2N202    :
 C 46, 65 H 7, 12 N 9, 89
 Analyse effective :
 C 46, 82 H 7, 13 N 9, 72
 La structure du composé est :
EMI4.2     

 Exemple 11
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 9,   58 g    (0, 055 mole) de N-acÚtyl-leucine, 7, 8 g (0, 055 mole) de   bis- (2-chloréthyl)-amine    et 11,   35 g    (0, 055 mole) de N,   N'-dicyclohexyl-carbodiimide, suivant    le procédé de l'exemple 2. Le produit, qui est la N, N-bis-(2-chlor  éthyl)-2-acétamido-isocaproamide, est    obtenu sous forme de poudre cristalline blanche.

   Il fond à   92-      93O    C et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1634 cm-1 qui est caractéristique d'un groupement amide   disubstitué.   



  Analyse calculée pour   Ci2H22C12N202    :
 C 48, 49 H 7, 46 N 9, 42
Analyse effective :
 C 48, 86 H 7, 58 N 9, 26
La structure du composé est :
EMI4.3     

 Exemple 12
 On fait réagir dans du   tétrahydrofurane    3, 0 g (0, 013 mole) de N-dichloracÚtyl-O-mÚthylsÚrine, 1,   85 g    de   bis-(2-chloréthyl)-amine    et 2,   69 g    (0, 013 mole) de   N,    N'-dicyclohexyl-carbodiimide suivant le procédé de l'exemple 7. Le produit, qui est la N, N  bis- (2-chloréthyl)-2- (2, 2-dichloracétamido)-3-méthoxy-    propionamide, est obtenu sous forme de poudre cris  talline    blanche.

   Il fond à 84-850 C et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à   1622cm-f    qui est caractéristique d'un groupement amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour C10H16Cl4N2O3:
 C 33, 92 H 4, 56 N 7, 91
 Analyse effective :
 C 33, 82 H 4, 49 N 7, 75
 La structure de ce composé est :
EMI4.4     

   Exesnple    13
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 13, 92g (0, 053 mole) de N-dichloracÚtyl-mÚthionine, 7, 6 g de   bis-(2-chloréthyl)-amine    et 11, 0g (0, 053 mole) de N,   N'-dicyclohexyl-carbodiimide, suivant    le procédé de l'exemple 2. Le produit, qui est la N,   N-bis-    (2-chlor  éthyl)-2-    (2, 2-dichloracÚtamido)-4-mÚthylmercaptobutyram, ide, est obtenu sous forme de poudre cristalline blanche.

   Il fond à 82, 5-840 C et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à   1632cl-1    qui est caractéristique d'un groupement amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour   CI1H18C14N202S    :
 C 34, 39 H 4, 72 N 7, 29
 Analyse effective :
 C 35, 05 H 4, 89 N 7, 03
 La structure du composé est :
EMI4.5     

 Exemple 14
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 12, 7 g de
N-acÚtyl-mÚthionine, 9,   45 g    de bis-(2-chloréthyl)amine et 13,   75g    de N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide suivant le procédé de l'exemple 7. Le produit, qui est la   N, N-bis-2-chloréthyl)-2-acétamido-4-méthylmer-    capto-butyramide, est obtenu sous forme de poudre cristalline blanche. II fond à 81-820 C et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1631 cm-1 qui est caractéristique d'un groupe amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour   CiIH2oCl2N202S   
 C 41, 90 H 6, 39 N 8, 89
 Analyse effective :
 C 42, 38 H 6, 43 N 8, 79
 La structure de ce composé est :
EMI5.1     

 Exemple 15
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 11,   5g    (0, 053 mole) de   N-dichloracétylsérine,    7, 6   g (0,    053 mole) de   bis-(2-chloréthyl)-amine    et   11,    0 g (0, 053 mole) de   N,      N'-dicyclohexyl-carbodiimide suivant    le procédé de l'exemple 7. Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune pâle qui cristallise très lentement.



  Le produit cristallin, qui est la N,   N-bis- (2-chloréthyl)-    2- (2,   2-dichloracétamido)-3-hydroxy-propionamide,    fond à 133, 5-134,   5     C et son spectre d'absorption   d'in-    frarouge présente des maximums à 1626 cm-1, caracéristique d'un groupement amide   disubstitué,    et à 800 cm-1, indiquant le groupe   dichloracétyle.    La    a    structure du composé est :
EMI5.2     

 Exemple 16
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 11, 76g (0, 051 mole) de   N-dichloracétylthréonine,    7, 25g (0, 051 mole) de bis-(2-chloréthyl)-amine et 10,   53 g    (0, 051 mole) de   N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide,    suivant le procédé de l'exemple 15.

   Après avoir éliminé la quantité théorique de   N, N'-dicyclohexylurée,    on obtient sous forme d'huile le produit qui est la N, N-bis- (2  chloréthyl)-2- (2, 2-dichloracétamido)-3-hydroxy-butyr-    amide. II présente le maximum d'absorption d'infrarouge correspondant à un groupement amide tertiaire, et la structure suivante :
EMI5.3     

 Exemple 17
 On fait réagir dans du   tétrahydrofurane    11,   93 g    (0, 049 mole) de N-dichloracÚtyl-norleucine, 7, 0g de   bis- (2-chloréthyl)-amine    et 10, 18 g (0, 049 mole) de N,
N'-dicyclohexyl-carbodiimide suivant le procédé de l'exemple 15.

   Après avoir éliminé la quantité   théori-    que de   N, N'-dicyclohexylurée,    point de fusion 222  2240 C,    on obtient sous forme d'huile jaune pâle le produit qu'est la   N, N-bis-(2-chloréthyl)-2-(2,    2-dichlor  acétamido)-hexane.    Sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1626 cm-1 qui est ca  ractéristique    d'un groupement amide tertiaire.

   Le composé répond à la structure suivante :
EMI5.4     

 Exemple   18   
 On fait réagir dans du tétrahydrofurane 16, 0 g (0, 052 mole) de N-trichloracÚtyl-phÚnylalanine, 7, 35 g (0, 062 mole) de   bis-(2-chloréthyl)-amine    et 10,   68 g      (0, 052 mole)    de   N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide,    suivant le procédé de l'exemple 2. Le produit cristallin blanc fond   à 1180    C et sa courbe d'absorption d'infrarouge présente un   maximum à 1637cm-l, caractéris-    tique d'un groupement amide tertiaire.



     Analyse calculée pour. Cl5Hi7ClbNgCy2    :
 C 41, 45 H 3, 94 N 6, 45
 Analyse effective :
 C   42, 16    H 4, 04 N   6,    28
 Ce composé est la   N, N-bis-(2-chloréthyl)-2-(2,    2, 2  trichloracétamido)-hydrocinnamamide et présente    la structure suivante :
EMI5.5     

 Exemple 19
 A une solution de 3, 87 g de   bis- (2-chloropropyl)-    amine et   6,    28 g de   N-dichloracétyl-phénylalanine    dans 50 cm3 de   tétrahydrofurane,    on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de--, 7 g de   dicyclohexyl-carbodiimide    dans 50 cm3 de   tétrahydro-    furane.

   On maintient le réacteur à la température ambiante en le plongeant dans un bain d'eau. On continue d'agiter 30 minutes de plus et on isole, suivant le procédé de l'exemple 2, le produit qui est la   N, N-    bis- (2-chloropropyl)-2-(2,2-dichloracÚtamido)-hydrocinnamamide. Le produit cristallin blanc fond à 122  1230    C et son spectre d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1620   cm-t,    caractéristique d'un groupement amide   disubstitué.   



   Analyse calculée pour C17H22Cl4N2O2 :
 C 47, 68 H 5, 18 N 6, 54
 Analyse effective :
 C 48, 38 H 5, 36 N 6, 42 
La structure du composé est :
EMI6.1     

 Exemple 20
 A une solution de 48,   0 g    (0,   282 mole)    de bis- (2  chloropropyl)-amine    dans   150 cm3    de   tétrahydrofu-    rane contenant 37, 0 g (0, 282 mole) de   N-acétylalanine    partiellement en solution et partiellement en suspension, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 90 minutes, une solution de 58, 2 g (0, 282 mole) de dicyclo  hexyl-carbodiimide    dans 500 cm3 de   tétrahydrofurane.   



  On maintient le réacteur à la température ambiante en le plongeant dans un bain d'eau. On continue d'agiter pendant 30 minutes de plus et on isole suivant le procédé de l'exemple 2 le produit qui est    la N, N-bis- (2-chloropropyl)-2-acétamidopropionamide.   



  Le produit cristallin blanc pèse 44,   2 g    et fond à 84  90     C. Un échantillon analytique, purifié par une nouvelle cristallisation fond à   108-110     C et son spectre d'absorption d'infrarouge présente un maximum à 1631 cm-1, caractéristique d'un groupement amide disubstitué.



   Analyse calculée pour   CH20C12N202    :
 N 9,   89 O/o   
 Analyse effective :
 N 9,   92 ouzo   
 La structure du composé est :
EMI6.2     

 L'homme de   l'art    comprendra que la structure chimique de tous les a-aminoacides (excepté la glycine), de leurs dérivés   N-acylés,    ainsi que celle des amides du type des moutardes à l'azote dérivées des   N-acyl-a-aminoacides    et conformes à l'invention, contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous deux formes optiquement actives appelées énantiomorphes.

   Etant donné la difficulté de représenter ces différences structurales dans des formules graphiques, on a utilisé les formules structurales usuelles dans le présent mémoire, sans distinguer quelle est la configuration particulière du composé.



  Toutefois, il est bien entendu que si   l'on    n'a utilisé aucune notation pour faire la distinction mentionnée, les formules utiJisées doivent être interprétées dans leur sens général, c'est-à-dire comme représentant les dérivés d'aminoacides D, L ou DL, autrement dit les isomères optiques séparés ou les couples racémiques.



  Une telle formule représente simplement le mélange non dédoublé.



   L'intérêt de la présente invention sera mieux compris grâce aux explications qui suivent.



   On connaît déjà les composés dits        moutardes à l'azote        répondant à la formule générale :
EMI6.3     
 dans laquelle R représente une large variété de radicaux alkyle et aryle. Ces composés possèdent la propriété d'inhiber le développement des tumeurs et, par suite, les moutardes à l'azote sont employées depuis plusieurs années dans des recherches de laboratoire et dans le traitement clinique des tumeurs malignes.



  Malheureusement, dans bien des cas, la dose efficace est si rapprochée de celle qui produit des effets toxiques sérieux sur le sujet, que ces substances ne conviennent pas à un usage   chimiothérapeutique    prolongé. Il est donc désirable de trouver une moutarde à l'azote ou une classe de composés de ce type qui possède la grande activité carcinolytique de la substance mère, mais une toxicité générale fortement réduite. C'est ce qui a pu être obtenu par la présente invention : ces nouveaux dérivés de la famille des moutardes à l'azote possèdent l'activité antitumorale in vivo des moutardes à l'azote, mais leur toxicité dans les réactions secondaires sont fortement diminuées.



   On a trouvé que les nouvelles N,   N-bis-(halogéno-      alkyl)-amides    de   N-acyl-a-aminoacides      (I)    possèdent une sélectivité d'action très favorable et inattendue sur les tumeurs des animaux et que, par suite de leur toxicité réduite, elles conviennent très bien comme agents   chimiothérapeutiques. En conséquence,    on peut administrer à un sujet des doses efficaces de ces amides d'amino-acides sans risquer d'approcher les doses toxiques, cas qui se présente si fréquemment avec les moutardes à l'azote actuellement employées.



   Le mode d'action des nouvelles amides de   l'in-    vention peut être récapitulé brièvement comme suit :
 Le groupement amide masque les propriétés d'alkylation et les propriétés toxiques du groupement caractéristique de la moutarde à l'azote, de sorte que le sujet n'est pas soumis entièrement aux effets toxiques indésirables qui sont normalement associés à un traitement par ce genre de composés : la partie aminoacide de la molécule facilite l'acheminement sélectif de la moutarde à l'azote   masquée   vers les cellules tumorales, par le mécanisme de transfert des aminoacides, et la grande activité d'amidase que possède la cellule tumorale libère, au sein même de celle-ci, la moutarde à l'azote réactivée.

   Ainsi, on peut, en fait, obtenir un effet maximal de la moutarde à l'azote sur la tumeur et un effet toxique minimal sur le sujet.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de composés répondant à la formule : EMI7.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, méthoxyalcoyle, mer captoalcoyle substitué ou arylalcoyle, le groupe alcoyle contenant de 1 à 9 atomes de carbone, R, est un radical acétyle, dichloracétyle, trichloracétyle ou benzoyle, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, et X est un halogène, caractérisé par le fait que l'on condense, avec élimination d'eau, un N-acyl-a-aminoacide de formule : EMI7.2 avec une moutarde à l'azote de formule : EMI7.3 en présence d'un carbodiimide comme déshydratant et dans un solvant inerte, à des températures variant de 0 à 100 C.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétylglycine et que la moutarde à l'azote est la bis-(2-chloréthyl)- amine.

2. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétyl- glycine et que la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloréthyl)-amine.

3. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-benzoylglycine et que la moutarde à l'azote est la bis-(2-chloréthyl)- amine.

4. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétylalanine et que la moutarde à l'azote est la bis-(2-chloréthyl)- amine.

5. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétyl- alanine et la moutarde à l'azote est la bis- (2-chlor éthyl)-amine.

6. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-benzoylalanine et la moutarde à l'azote est la bis-(2-chloréthyl)amine.

7. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétyl-phényl- alanine et la moutarde à l'azote est la bis- (2-chlor éthyl)-amine.

8. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétylphénylalanine et la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloréthyl)-amine.

9. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-benzoyl-phénylalanine et la moutarde à l'azote est la bis- (2-chlor éthyl)-amine.

10. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétylvaline et la moutarde à l'azote la bis- (2-chlor6thyl)-amine.

11. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétyl-leucine et la moutarde à l'azote est la bis-(2-chloréthyl)amine.

12. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétyl-O méthylsérine et la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloréthyl)-amine.

13. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétl- méthionine et la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloréthyl)-amine.

14. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétylméthio- nine et la moutarde à l'azote est la bis- (2-chlordthyl)- amine.

15. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétylsérine et la moutarde à l'azote est la bis- (2-chlor éthyl)-amine.

16. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétylthréonine et la moutarde à l'azote est la bis- (2-chlor éthyl)-amine.

17. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétylnorleucine et la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloréthyl)-amine.

18. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-trichloracétylphénylalanine et la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloréthyl)-amine.

19. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-dichloracétyl- phénylalanine et la moutarde à l'azote est la bis- (2 chloropropyl)-am, ine.

20. Procédé suivant la revendication, caractérisé par le fait que l'aminoacide est la N-acétylalanine et la moutarde à l'azote est la bis-(2-chloropropyl)- amine.