CH411922A - Verfahren zur Herstellung neuer Salze von basische Gruppen enthaltenden Polypeptiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Salze von basische Gruppen enthaltenden PolypeptidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Salze von basische Gruppen enthaltenden Polypeptiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze von basische Gruppen enthaltenden Polypeptiden mit aliphatischen Hydsr oxymonocarbonsäuren mit 2 bis 20 Hyioxygruppen. Erfindungsgemäss werden die neuen Salze erhxl- ten durch Umsetzung von basische Gruppen enthaltenden Polypeptiden natürlicher oder synthetischen Herkunft mit aliphatischen Polyhydroxymonocarbonsäuren mit 2 bis 20 Hydroxygruppen. Durch die vorliegende Erfindung werden trokkene und stabile chemische Derivate von basische Gruppen enthaltenden Polypeptiden zugänglich, die die starke Wirkung besitzen, die Voraussetzung ist für die therapeutische Verwendung der genannten Polypeptide. Insbesondere bestand ein Bedürfnis nach einer sublingual applizierbaren Verabrei chungsform der genannten Polypeptide, aus der die aktive Substanz leicht und verlustlos resonbiert wird, da die bisher zur Verfügung stehenden Formen entweder nur parenteral, d. h. intramuskulär, subkutan oder intravenös, angewendet werden konnten, oder bei sublingualer Anwendung schlecht oder ungleich- mässig nesorbiert werden konnten und so keine rationelle Therapie ermöglichten. Als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Salzen nach der vorliegenden Erfindung g eignen sich biologisch aktive Polypeptide natürlichen oder syn thetischen Ursprungs, z. B. Oxytocin, Bradykinin, Lysin-Vasopressin, Arginin-Vasopressin, Eledoisin, ihre struktunellen Analogen, usw. Die biologisch aktiven Polypeptide, die, sei es durch Extraktion von tierischen Organen oder niederen Organismen, sei es durch Polypeptidsynthese gewonnen werden können, sind manchmal keine chemisch reinen Verbindungen. In solchen Fällen können nicht nur die Lösungen der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Polypeptide, sondern auch die Ider erfindungsgemäss erhaltenen Salze nach biologischen Methoden stamdardisiert werden. Beispiele für die genannten Hydroxymonocarbonsäuren mit 2 bis 20 Hydroxygruppen sind die Gluconsäure, die Galactonsäure, die Mannonsäure, die Lactobionsäure. Die erfindungsgemäss hergestellten Salze können, wie in den nachfolgen, den Beispielen ausgeführt wird, gut in fester Form isoliert werden. Ihre Wirkung bleibt über lange Zeit konstant, selbst wenn sie unter ungünstigen Lagerungsbedingungen aufbewahrt werden müssen. Dank der vorliegenden Erfindung stehen die biologisch aktiven Polypeptide der Therapie in einer Form zur Verfügung, in der sie nicht mehr injiziert werden müssen, sondern per os oder sublingual verabreicht werden können. Insbesondere die zuletzt genannte Verabreichungsart bietet den Vorteil, dass die biologisch aktive Komponente von der Mundschleimhaut aus resorbiert werden kann, ohne den Verdauungstrakt passieren zu müssen. Offensichtlich ist für die buccale Resorption eines biologisch aktiven Polypeptides nach sublingualer Verabreichung nicht nur seine absolute Löslichkeit in der Speichelflüssigkeit von Bedeutung, sondern mindestens ebenso sehr die Geschwindigkeit seiner Auflösung im Speichel weil die so geschaffene hohe lokale Konzentration günstige Bedingungen schafft für die Resorption der aktiven Komponente von der Mundschleimhaut aus. Diese Auflösungsgeschwindigkeit ist bei den neuen Salzen gemäss vorliegender Erfindung be sonder gross. Erfindungsgemäss werden die neuen Salze am besten auf folgende Weise hergestellt: Die wässrige Lösung eines biologisch aktiven Polypeptids, z. B. von natürlichem oder syntheti- schem Oxytocin, wird mit der mindestens äquimolaren Menge einer Polyhydroxymonocarbonsäure, z. B. Gluconsäure, versetzt und anschliessend lyophilisiert oder im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Trockenpräparat kann mit einem neutralen festen Verdünnungsmittel, z. B. Mannit, vermischt und nachher nach üblichen Methoden tablettiert werden. Man kann dieses neutrale Verdünnungsmittel auch schon in einem früheren Stadium, d. h. der Lösung der Reaktionskomponenten vor dem Eindampfen, zugeben. Die Ausgangslösung kann neben der biologisch aktiven Poly peptid-Komponente auch anorganische Salze enthalten. Obwohl es vorteilhaft ist, Polypeptid und Säure in äquimolaren Mengen einzusetzen, ist es auch ohne Schaden möglich, die Säure im Überschuss anzuwenden. Beispiel 1 Man versetzt 2 Liter einer 0,1 0/0 Lösung von Oxytocin in 0,01 N Essigsäure mit 50 ccm einer 10/oigen wässrigen Lösung von Gluconsäure und lyophilisiert. Beispiel 2 Man versetzt 2 Liter einer 0,1 0/0 Lösung von Vasopressin in 0,01 N Essigsäure mit 75 ccm einer 1 0/obigen wässrigen Lösung g von Galactonsäure und mit 100 g Mannit und lyophilisiert. Beispiel 3 Man versetzt 1 Liter einer 0,2 O/o Lösung von Bradykinin in 10/oigem wässrigem Natriumchlorid mit 100 ccm einer 10/oigen wässrigen Lösung von Lactobionsäure und verdampft unter 300 im Vakuum.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Salze von basische Gruppen enthaltenden Polypeptiden, dadurch gekennzeichnet, dass man basische Gruppen enthaltende Polypeptide mit aliphatischen Hydroxymonocarbonsäuren mit 2 bis 20 Hydroxygruppen umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze der basische Gruppen enthaltenden Polypeptide durch Verdampfen oder Lyophilisation einer wässrigen Lösung der basische Gruppen enthaltenden Polypeptide, zu der man mindestens ein Äquivalent einer aliphatischen Hydroxymonocarbonsäure mit 2 bis 20 Hydroxygruppen zugibt, herstellt.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als aliphatische Hydroxymonocarbonsäure Gluconsäure verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als aliphatische Hydroxymonocarbonsäure Lactobionsäure verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Gruppen enthaltend es Polypeptid Oxytocin verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Gruppen enthaltendes Polypeptid Vasopressin verwendet.6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Gruppen enthaltendes Polypeptid Bradykinin verwendet.
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