CH411928A - Procédé de préparation d'aminobenzoxacycloalcanes - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation   d'aminobenzoxacycloalcanes   
 Le présente invention a pour objet un procédé de préparation   d'aminobenzoxacycloalcanes    de formule :
EMI1.1     

Dans cette formule et dans les formules qui suivent,
Ph représente un radical phényle et n est égal à 1, 2 ou 3. Ces composés sont des liquides incolores à l'état de base libre, et ils peuvent tre facilement isolés comme tels ou sous forme de leurs   chlorhy-    drates, bromhydrates, oxalates, benzoates, etc., solides cristallins. Ils sont utiles comme analgésiques, antispasmodiques, anesthésiques locaux et agents hypotenseurs.

   Ils peuvent tre administrés, de mme que leurs sels d'addition d'acides, par voie orale, endoveineuse ou intramusculaire, seuls ou en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique, liquide ou solide, sous forme de comprimés, de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Dans un essai pratique, un millilitre d'une solution aqueuse saline à   1  /o    de chlorhydrate de 5-amino-5-phényl-2, 3,4,5  tétrahydro-1-benzoxépine,    injectée à côté du nerf sciatique d'un cobaye, a provoqué un blocage nerveux entraînant une anesthésie sensorielle dans une partie de la patte du cobaye pendant environ une heure.

   Dans un autre essai, un injection endoveineuse d'une solution aqueuse saline de   4-amino-4-phényl-    chromane chez des chats en dose de 25 mg/kg de poids du corps a produit une chute immédiate et marquée de la pression sanguine.



   Conformément à l'invention, les aminobenzoxacycloalcanes de formule ci-dessus sont préparés en faisant réagir au moins une proportion moléculaire d'ammoniaque liquide en milieu éthéré avec une proportion moléculaire d'un chlorure de carboxylyle de formule :
EMI1.2     
 à environ la température ordinaire, pour former un carboxamide intermédiaire de formule :
EMI1.3     

On chauffe alors ce composé intermédiaire à reflux avec une quantité équivalente   d'un    hypobromite de métal alcalin dans du méthanol pour obtenir un carbamate intermédiaire de formule :
EMI1.4     
 que l'on chauffe ensuite à reflux avec un hydroxyde de métal alcalin dans de   l'éthanol    aqueux pour obtenir   l'aminobenzoxacycloalcane    désiré.

   Le 3-amino   3-phényl-2,    3-dihydrobenzofuranne et le 4-amino-4phényl-chromane sont également préparés directement à partir des carboxamides intermédiaires correspondants, par traitement avec une solution aqueuse   d'un    hypobromite de métal alcalin entre 5o C et   600    C.



   Les sels d'addition d'acides des composés finals peuvent   tre    préparés de la manière usuelle par réaction des bases libres avec un acide dans un solvant organique inerte tel que l'éther et en filtrant pour séparer le sel d'addition d'acide qui a précipité.



   Exemple
A. Préparation des carboxamides intermédiaires a) On prépare le   3-phényl-2,    3-dihydro-benzo
 furanne-3-carboxamide comme suit : on chauffe
 à reflux pendant 3 h une solution de 7,2 g
 (0,03 mole) d'acide   3-phényl-2,    3-dihydro-benzo
 furanne-3-carboxylique (p. f.   125 C)    dans 40ml
 de benzène sec contenant   5,    4 g (0,04 mole) de
 chlorure de thionyle. On chasse le benzène et le
 chlorure de thionyle en excès par distillation sous
 pression réduite, on reprend l'huile résiduelle
 dans 30 ml d'éther sec et on l'ajoute rapidement
 à une solution de 50 ml d'ammoniaque liquide
 dans 200ml d'éther sec. On agite le mélange
 pendant 3 h, puis on le laisse reposer pendant
 3 jours.

   Par évaporation à sec du mélange réac
 tionnel, on obtient un résidu solide, que l'on traite
 par un mélange de chloroforme et d'eau. On
 sépare la couche   chloroformique    et on la con
 centre à sec. Par recristallisation du résidu sec
 dans de   l'éthanol,    on obtient le carboxamide
 désiré, fondant à   158-159 C.    Analyse : 5,940/o N
 (théorie : 5,86    /o    N). b) On prépare le 4-phényl-chromane-4-carboxamide
 de la   mme    manière, par réaction de 51,2 g
 (0,2 mole) d'acide 4-phényl-chromane-4-carboxy
 lique (p. f.   152  C)    et de 29,8 g (0,25 mole) de
 chlorure de thionyle et en faisant réagir le chlo
 rure d'acide ainsi formé avec 450 ml d'am
 moniaque liquide.

   P. f.   180-182     C. :
 5,57"/o N (théorie : 5,53   O/o    N). c) On prépare le   5-phényl-2,    3,4,5-tétrahydro-1
   benzoxépine-5-carboxamide,    fondant à 154
   155 C,    par le procédé ci-dessus, en faisant réagir
 le chlorure d'acide correspondant avec de   l'am-   
 moniaque. Analyse : 5,24 oxo N (théorie : 5,24   O/o       N).   



  B. Préparation des carbamates intermédiaires à par
 tir des   carboxamides    a) On prépare le   3-phényl-2,    3-dihydro-benzofuryl
 3-carbamate de méthyle comme suit : à une solu
 tion de 6,1 g (0,025 mole) de   3-phényl-2,    3-dihy
 dro-benzofuranne-3-carboxamide et de 0,05 mole
 de   méthylate    de sodium dans 100 ml de métha
 nol sec, on ajoute goutte à goutte, en agitant,
 4,3 g (0,027 mole) de brome. On chauffe ensuite
 le mélange à reflux pendant 2 h, puis on le laisse
 reposer jusqu'au lendemain à la température
 ordinaire.

   On chasse le solvant par distillation,
 on reprend le résidu dans de l'éther, on lave
 la solution éthérée à   1'eau,    on la sèche et on
 évapore   l'éther.    Après recristallisation dans du
   méthylcyclohexane,    on obtient le carbamate
 désiré sous forme d'un solide blanc fondant à
   115-116o    C.

   Analyse : 5,19 O/o N, correspondant
 à la valeur calculée. b) On prépare le 4-phényl-chromane-4-carbamate
 de méthyle de la mme manière en remplaçant
 le   3-phényl-2,    3-dihydro-benzofuranne-3-carboxa
 mide dans la préparation ci-dessus par le 4-phé
 nyl-chromane-4-carboxamide. c) On prépare le   5-phényl-2,    3,4,5-tétrahydro-1
   benzoxépinyle-5-carbamate    de méthyle en chauf
 fant à reflux une solution de 10 g (0,037 mole)
 du carboxamide correspondant (préparé dans la
 partie c) du passage A et de 0,082 mole de
   méthylate    de sodium dans   150 ml    de méthanol
 avec 6,1 g (0,038 mole) de brome, puis en trai
 tant le mélange réactionnel par évaporation du
 solvant et recristallisation du résidu dans du
 cyclohexane.

   Le carbamate fond à   110-11  C.   



   Analyse : 4,65 oxo N (théorie : 4,71 O/o N).



  C. Préparation directe des   composés aminés à    par
 tir des carboxamides a) On prépare le   3-amino-3-phényl-2,    3-dihydro
 benzofuranne comme suit : à une suspension
 froide   (5O    C) de 6,1 g (0,025 mole) de   3-phényl-   
 2,3-dihydro-benzofuranne-3-carboxamide dans
 45 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, en agitant
 et en un laps de temps de 15 mn, une solution
 d'hypobromite de potassium   fraichement      prépa-   
 rée par addition de 4,3 g (0,027 mole) de brome
 à   45 ml    d'eau contenant 8,4 g (0,15 mole) de
 KOH. Ensuite, on agite le mélange à la   tempé-   
 rature ordinaire pendant 2 h, au cours desquelles
 une solution jaune limpide se forme.

   Par chauf
 fage au bain-marie pendant 30 mn, on précipite
 une huile. Après refroidissement, on acidule le
 mélange avec du HCI, on sépare la matière inso
 luble par extraction à l'éther et on alcalinise la
 couche aqueuse par addition de   NaOH    aqueux
 à   40  /o.    On reprend l'huile libérée dans de l'éther,
 on sèche la solution éthérée et on la distille,
 obtenant ainsi le composé aminé désiré, bouillant
 à   139-1400 C    sous 1,5 mm ;   nid = 1,    6078. On
 prépare le chlorhydrate par traitement de la base
 avec du gaz chlorhydrique éthéré. à la tempéra
 ture ordinaire. P. f.   176     C.

   Analyse : 5,61 oxo N
 (théorie 5,66 ouzo N). b) On prépare le   4-amino-4-phényl-chromane   
 comme décrit ci-dessus, en traitant 38,5 g (0,15
 mole) de   4-phényl-chromane-4-carboxamide    par
 de   l'hypobromite    de potassium aqueux. P.   éb.   



     154-1550 C    sous 1,5 mm ;   n2D = 1,    6112. Par
 réaction de la base libre avec du gaz chlorhydri
 que éthéré, on obtient le chlorhydrate, fondant à
   229-2300    C. Analyse : 5,47 O/o N (théorie 5,35  /o
 N). 



  D.   Chlorhydrate de la 5-amino-5-phényl-2, 3, 4, 5-       tetrahydro-l-benzoxepine   
 On chauffe à reflux pendant   16 h    une solution de 8 g (0,026 mole) du carbamate correspondant (préparé dans la partie c) du passage B dans 150 ml   d'méthanol    aqueux à   80  /o    contenant   15 g    de   KOH.   



  Après avoir chassé le solvant par distillation, on reprend le résidu dans de l'éther, on le lave à 1'eau et on le sèche. Par traitement de la solution éthérée séchée par un faible excès de gaz chlorhydrique éthéré, on précipite le chlorhydrate désiré, fondant à   207-208     C après   recristallisaticn    dans un mélange   d'méthanol    et d'éther. Analyse : 5,14 O/o N (théorie : 5,08 O/o N).



   De manière semblable, on prépare le 3-amino-3phényl-2, 3-dihydro-benzofuranne et le   4-amino-4-    phényl-chromane en chauffant à reflux le   3-phényl-      2,    3-dihydro-benzofuryl-3-carbamate de méthyle ou le 4-phényl-chromane-4-carbamate de méthyle, respectivement, dans une solution alcoolique aqueuse contenant un hydroxyde de métal alcalin.



   Les acides carboxyliques de départ peuvent tre préparés en chauffant à reflux le dérivé sodique de la   3-phényl-2-benzofurannone    avec une proportion équimoléculaire d'un dihalogénoalcane de formule   X- (CH.),,-X    dans laquelle chaque X est du chlore ou du brome, en présence d'un solvant organique inerte. Après filtration du mélange réactionnel, on concentre le filtrat et on distille le résidu ou on le cristallise pour obtenir la   3-halogénoalcoyl-3-phényl-    2-benzofurannone correspondante, que l'on chauffe ensuite à reflux avec un hydroxyde de métal alcalin en milieu alcoolique ou aqueux. Ensuite, on acidule le mélange réactionnel pour précipiter l'acide carboxylique désiré, que l'on peut cristalliser dans un solvant organique approprié.

   L'acide   5-phényl-2,    3, 4,5-tétrahydro-1-benzoxépine-5-carboxylique est un solide cristallin fondant à 184  C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé de formule : EMI3.1 dans laquelle Ph est un radical phényle et n est égal à 1,2 ou 3, caractérise en ce que l'on fait réagir au moins une proportion moléculaire d'ammoniaque liquide en milieu éthéré avec une proportion moléculaire d'un compose de formule : EMI3.2 à environ la température ordinaire, pour former un amide intermédiaire de formule : EMI3.3 en ce que l'on chauffe ledit amide à reflux avec une quantité équivalente d'un hypobromite de métal alcalin dans du méthanol pour former un carbamate intermédiaire de formule :

   EMI3.4 que l'on chauffe ensuite à reflux avec un hydroxyde de métal alcalin dans de l'éthanol aqueux après quoi on sépare le produit du mélange réactionnel, ou en ce que l'on traite ledit amide avec une solution aqueuse d'un hypobromite de métal alcalin à une température de 5 à 600 C et sépare le produit du mélange réactionnel.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, pour la préparation du 3-amino-3-phényl-2, 3-dihydro-benzofuranne, caractérisé en ce que l'on fait réagir à la température ordinaire une proportion moléculaire de chlorure de 3-phényl-2, 3-dihydro-benzofuranne-3carboxylyle avec au moins une proportion moléculaire d'ammoniaque liquide dans de l'éther pour former le 3-phényl-2, 3-dihydro-benzofuranne-3-carboxamide, en ce que 1'on chauffe à reflux des proportions équimoléculaires dudit carboxamide et d'hypobromite de sodium dans du méthanol pour former le 3-phényl-2, 3-dihydro-benzofuryl-3-carbamate de méthyle,

   puis en ce que l'on chauffe à reflux des proportions équimoléculaires dudit carbamate et d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol aqueux.

   2. Procédé selon la revendication, pour la préparation du 4-amino-4-phényl-chromane, caractérisé en ce que l'on fait réagir à la température ordinaire une proportion moléculaire de chlorure de 4-phényl- chromane-4-carboxylyle avec au moins une proportion moléculaire d'ammoniaque liquide dans de l'éther pour former le 4-phényl-chromane-4-carboxamide, en ce que l'on chauffe à reflux des proportions équimoléculaires dudit carboxamide et d'hypobromite de sodium dans du méthanol pour former le 4-phényl- chromane-4-carbamate de méthyle, puis en ce que l'on chauffe à reflux des proportions équimoléculaires dudit carbamate et d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol aqueux.

   3. Procédé selon la revendication pour la prépa- ration de la 5-amino-5-phényl-2, 3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépine, caractérisé en ce que l'on fait réagir à la température ordinaire une proportion moléculaire de chlorure de 5-phényl-2, 3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépine-5-carboxylyle avec au moins une proportion moléculaire d'ammoniaque liquide dans de l'éther pour former le 5-phényl-2, 3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépine-5-carboxamide, en ce que l'on chauffe à reflux des proportions équimoléculaires dudit carboxamide et d'hypobromite de sodium dans du méthanol pour former le 5-phényl-2, 3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépinyl-5-carbamate de méthyle,

   puis en ce que l'on chauffe à reflux des proportions équimolécu- laires dudit carbamate et d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol aqueux.

   4. Procédé selon la revendication, pour la préparation du 3-amino-3-phényl-2, 3-dihydro-benzofuranne, caractérisé en ce que l'on fait réagir entre 5 et 600 C des proportions équimoléculaires de 3phényl-2, 3-dihydro-benzofuranne-3-carboxamide et d'hypobromite de potassium en milieu aqueux et en ce que l'on isole le produit formé du mélange réactionnel.

   5. Procédé selon la revendication, pour la prépa- ration du 4-amino-4-phényl-chromane, caractérisé en ce que l'on fait réagir entre 5 et 600 C des proportions équimoléculaires de 4-phényl-chromane-4-car- boxamide et d'hypobromite de potassium dans de 1'eau et en ce que l'on isole le produit formé du mélange réactionnel.

   6. Procédé selon la revendication ou l'une des sous-revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on tranforme le produit obtenu en sel d'addition d'acide.