CA1042905A

CA1042905A - Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues

Info

Publication number: CA1042905A
Application number: CA215,940A
Authority: CA
Inventors: Xavier Pascaud; Jean-Claude Poignant; Pierre Hugon; Laszlo Beregi
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1973-12-14
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1978-11-21
Also published as: IE40447B1; DK137452B; DE2462212A1; DK137452C; DE2462212B2; IE40447L; US3972994A; ES432939A1; PH11169A; JPS5093966A; CH602640A5; FR2254335A1; FR2254335B1; GB1458217A; JPS5333585B2; FI359574A7; HU168561B; DE2458179B2; DK640174A; BE823353A

Abstract

P R E C I S

De nouveaux dérivés des azabicycloalcanes de formule I:

- dans laquelle:
. n est 0, 1, ou 2, . R est un radical aliphatique hydrocarboné saturé
ou non, droit ou ramifié de C1 à C5, et . X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents sont hydrogène, halogène, hydroxy, alkyle ou alcoxy de C1 à C5, trifluorométhyle, nitro, amino ou sulfamoyle, - et leurs sels d'addition avec des acides compa-tibles, - sont préparés:
. par traitement d'une azabicycloalcanone II:

avec un halogénure III
Hal - R en présence d'hydrure de sodium . traitement du nouveau composé IV obtenu:

respectivement par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane, . réduction du nouveau composé nitré V ainsi obtenu:

. puis condensation du nouveau composé VI ainsi formé:

. avec un chlorure de benzoyle VII:

n, R, X1, X2, X3, X4 et X5 ayant dans les formules II à VII la même signification que dans la formule I, et - les nouveaux azabicycloalcanes de formule I dans laquelle au moins un des X1, X2, X3, X4 et X5 est amino, sont également préparés, . par condensation d'un composé VI:

avec un acide acétylamino benzoïque VIII:

dans lequel un au moins des X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 est un acétylamino et les autres ont la même signification que X1, X2, X3, X4 et X
l'exception d'amino, . puis désacétylation du composé IX ainsi obtenu:

Description

~()4Z9(~5 La presente invention a pour objet le procede de preparatiou des nouveaux azabicycloalcanes disubstitues de formule generale I:
(CH2)n X~ X~ :

~CH2-11H~Co~X3 R Xs X4 dans laquelle - n represente 0, 1 ou 2;
- R represente un radical aliphatique hydrocarbone sature ou non sature ayant de 1 ~ 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee, et - Xl, X2, X3, X4 et X5, qui peuvent etre identiques Oll diff~rents, representent chacun un atome d'hydrogene ou d'halogene, un radical hydroxy, ~ un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de -' 1 a 5 atomes de carbone, un radical trifluoro-methyle, nitro, amino ou sulfamoyle.
Parmi les radicaux aliphatiques hydrocarbones repre-~¦ sentes par le substituant R, on peut citer, par exemple, les radicaux methyle, ethyle, propyle, butyle, allyle, methyl-propenyle et butenyle.
Dans la signification de Xl, X2, X3, X4 et X5, on peut mentionner, par exemple comme atomes d'halogène, les atomes de fluore, chlore et brome, comme radicaux alkyles les radicaux methyle, ethyle et propyle et comme radicaux alcoxy . les radicaux methoxy, ethoxy et propoxy.
~ La pr~sente invention a ~galement pour objet le proced~ de preparation des sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition acides physiologiquement tolerables, des composes de formule generale I avec des acides ~:

,.~ . .
: ~
. . . .; . . .. . .. . . .

104Z9~S
min~raux et organiques; comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la : serie min~rale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et, dans la s~rie organique: les ~
acides acetique, propionique, mal~ïque, fumarique, tartrique, ~ -citrique, oxalique, benzoique et m~thanesulfonique.
La presente invention a pour objet le procede de preparation des deriv~s de la formule generale I caracterise ~ en ce que:
; 10 - l'on traite une azabicycloalcanone de formule generale II: .

I ~ II
.i N
..
par un halogenure de formule generale III
Hal - R III
. dans laquelle Hal represente un atome d'halogene, ;~ en presence d'hydrure de sodium $ - l'on traite le compose ainsi obtenu de formule :
1 generale IV:

IV
O

R
;~1 20 respectivement par le dimethyle sulfate, le ~ :
methylate de sodium et le nitromethane, ; :~
- l'on reduit le compose nitre ainsi obtenu de ~, formule génerale Y:

.'~
.',' . ,.
~ ~ 2 :.
., .

104Z9~5 (CH2)n V
N ~ CH - N02 R
en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium, - puis l'on condense l'aminomethyl- aza- bicyclo-; alcane forme de formule g~nerale VI:
(CH2) VI
~CH2 - NH2 ..
R
avec un chlorure de benzoyle substitu~ de formule g~nerale VII:

2~ /Xl X 3 ~ C O - C 1 V I I
. ~ ~ .

n, R, Xl, X2, X3, X4 et X5 ayant dans ces formules ~ la même signification que dans la formule I.
¦ La reaction des derives II et III en presence q d'hydrure de sodium est effectuee convenablement dans un 1 hydrocarbure anhydre tel que, par exemple, le xylène.
¦ Il est avantageux d'effectuer la reduction des ~3 derives de la formule V en utilisant une pression d'hydrogène d'environ 5 kg/m2, en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium comme catalyseur et en operant dans un alcool anhydre tel que, par exemple, le m~thanol.
La condensation des derives VI et VII est avantageu- -sement effectuee dans un solvant anhydre tel que, par exemple, j le ttrahydrofuranne, en presence d'un accepteur de l'acide i3 chlorhydrique forme au cours de la reaction, tel que, par exemple, la triethylamine.
Les deriv~s de formule gen~rale IV, V et VI sont : nouveaux et leur proc~d~ de preparation est inclus dans la presente invention. Ces derives IV, V et VI sont utilises comme produits intermediaires dans la synthèse des derives de : formule generale I.
La presente invention a egalement pour objet le - procede de preparation des derives de formule generale I dans laquelle au moins un des substituants Xl, X2, X3, X4 et X5 est . un radical amino caracterise en ce que:
. - l'on condense un aminomethyl- aza- bicycloalcane de formule generale VI ci-dessus definie, avec un acide acetyl-~ aminobenzo~que de formule generale VIII:
' X ~ X 2 1 HOOC ~ X'3 VIII

:3 X'5 X' dans laquelle au moins un des substituants X'l, X'2, -X'3, X'4 et X'5 est un radical ac~tylamino et les autres ont , la même signification que Xl, X2, X3, X4 et X5 à l'exception de la valeur amino, - puis l'on désacetyle le derive ainsi obtenu de j formule generale IV:
CH2-NH-C0 ~ 2 dans laquelle n, R, X'l~ X'2~ X'3. X'4 et X'5 ont ' les significations enoncees ci-dessus.

.. . .
- ~.
:' ~' ; . . : .. . .. ~ . . j ~ .. - . . ~ . . - :

104~:9Q5 Il est avantageux d'effectuer cette desacetylation en chauf~ant le derive IX avec une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium.
Les composes de la presente invention possedent des proprietes pharmacologiques et th~rapeutiques remarquables, notamment des proprietes antiemetique, stimulante de l'evacu- -ation gastrique, antisecretoire gastrique, depresseur du système nerveux central et hypotenseur.
Leur toxicite est faible et la DL50 evaluee chez la -souris a jeun, par voie intraperitoneale, varie de 60 à 750 mg/kg.
L'activite antiemetique a ete recherchee chez le chien en determinant la dose inhibant le vomissement provoque par une injection sous-cutanee de 100 ~g/kg d'apomorphine. On a pu constater que l'activite des produits de l'invention etait superieure à celle du sulpiride et qu'elle se manifeste aussi bien par la voie orale que par la voie injectable.
Il a ete egalement observe que les nouveaux compnses possedaient une action stimulante sur l'evacuation gastrique.
~ 20 Cette propriete a ete etudiee par la technique de D.A. BRODIE
`~ et S.K. KUNDRATZ (Fed. Proc. 25, 714, 1965) qui mesure la 1 vitesse d'evacuation de pellets d'amberlite calibres à 1 mm, ~ introduits par tubage chez le rat à jeun depuis la veille de I l'epreuve. Administres par voie sous-cutanee les produits de l'invention ont une DE50 inferieure à celle du meilleur produit ~ de reference.
;~ L'activite inhibitrice sur les secretions gastriques !! a ete mise en evidence sur le rat par la technique de SHAY et -~ Coll. (Gastroent. 5, 43, 1945). On enregistre une baisse de 40 à 60% du debit d'acidite quatre heures après la ligature ~, du pylore avec des doses de 20 a 30 mg/kg par voie intra-I peritoneale ou intraduod~nale.

,' .~

~04Z905 L'examen neurologique de la souris et du rat traites par les composes selon l'invention montre une diminution de - l'actiYite motrice et une diminution significative des reflexes conditionnes en boSte de Skinner.
; Enfin, on observe chez le chien anesthesie, une action hypotensive de ces produits due a leur propriete adreno-lytique. ;
La faible toxicite et les proprietes ci-dessus relatees permettent l'utilisation des derives de l'invention en therapeutique, en particulier dans le traitement des ulceres gastroduodenaux, de l'hypers~cretion gastrique, des syndromes nauseeux d'origine centrale et l'hypertension.
La presente invention a egalement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un derive de formule g~nerale I ou un de ses sels physiologiquement tol~rables, i melange ou associe ~ des excipients pharmaceutiques appropries, comme, par exemple, l'eau distillee, le talc, l'amidon, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions pharmaceu-tiques peuvent revêtir la forme de comprimes, dragees, gelules, 1 20 suppositoires ou solutions injectables ou buvables pour être administrees par les voies orale, rectale ou parenterale. Les doses administrees peuvent varier, selon les cas, de 10 a 200 mg, de preference entre 20 et 100 mg, de une à cinq ~ois par iour-Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant exprimees en poids et les points de fusion etant determines au bloc Kofler.
. .
-' . .

,;

~04zg~5 N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 ben~amido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3~3?0) octane _ ~ 2 NH2 ; 7 2 - On introduit 57.6 parties (1.2 mole) d'hydrure de sodium à 50% dans la paraffine à 1500 parties de xylène anhydre.
A cette suspension, on ajoute peu à peu en 1 heure, à temperature ambiante, une solution de 150 parties (1.2 mole) 10 d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 dans 600 parties de xylène anhydre. Le melange est maintenu à reflux pendant 45 minutes.
Après refroidissement on ajoute en 30 minutes, 187 parties ^
-~ (1.2 mole) d'iodure d'ethyle, puis le melange reactionnel est chauffe à 110C pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute 400 parties d'eau. On separe la couche organique, la sèche sur sulfate de magn~sium anhydre puis la concentre sous j vide. Par distillation, on obtient 95.5 parties de N-~thyl ;~ aza-3 bicyclo (313~) octanone-2, Eb/0.2 mm Hg: 76-79C, n 25 - 1,4872.
j 20 Après extraction de la couche aqueuse par 500 parties j de chloroforme, sechage, puis concentration et distillation, on ;l obtient à nouveau 46 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) l octanone-2, ayant le même point d'ebullition et le même indice de refraction que le produit obtenu à partir de la couche ~ organique.
i - A 91 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, on ajoute en 20 minutes 74.7 parties (0.59 mole) de dimethyl sulfate. On chauffe alors le melange reactionnel ., .

1~429Q5 a 60-65C pendant 90 minutes. Après refroidissement et addi-tion d'eau glac~e, le mélange reactionnel est trait~ par 182 parties d'une solution 3.25 N de CH30Na dans le méthanol.
On le maintient sous agitation a température amb;ante pendant 30 minutes puis on ajoute 54.3 parties (0.89 mole) de nitro~
méthane. Après agitation pendant 1 heure à temp~rature ambiante, le melange est concentre sous vide. Le résidu est traite par 200 parties d'eau et le pr~cipit~ ainsi formé est séché a l'air à temperature ambiante. On obtient 62.5 parties de N-éthyl nitrométhylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane qui, apres cristallisation dans un melange de benzène cyclohexane fond à 86C.
j - 54 parties de N-éthyl nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane en solution dans 500 parties de m~thanol anhydre sont reduites sous une pression d'hydrogène de 5 kg/m2, en présence de 20 parties de nickel de Raney. Après filtra-tion et lavage du catalyseur par le méthanol, le filtrat est évapore sous vide, puis distille. On obtient 30 parties de N-éthyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb./0.25-0.30 mm Hg: 88-90C. Cette reduction peut egalement être effectuee avec un hydrure double de lithium et d'aluminium.
- A une solution de 10.77 parties de N-ethyl amino-methyl-2 aza-3 bicyclo (~,3,0) octane et 6.46 part;es de ~ triethylamine dans 100 parties de tetrahydrofuranne anhydre on¦ ajoute peu a peu une solution de 17 parties de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle dans 250 parties de tetrahydro-furanne. Le melange est chauffe a 45C pendant 1 heure, puis i le chlorhydrate de triethylamine forme est filtre et le -.. j .
filtrat est dilue avec 50 parties d'ether. Apr~s 24 heures, l 30 le precipite est filtre puis traite par 130 parties d'ethanol ¦ bouillant. Apres sechage on obtient 13.5 parties de N-ethyl .~1 .

(methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 b;cyclo (3,3,0) octane, P.F. 232C.
- Le chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, ci-dessus utilis~ comme matière première, a ete prepare comme suit:
Gn ajoute, en 45 minutes à une temperature de 0C, 233 parties d'acide chlorosulfonique à une suspension de 125 parties (0.82 mole) d'acide o.anisique dans 450 parties de chloroforme anhydre. On maintient le m~lange reactionnel à la 10 temperature ambiante pendant 90 minutes, puis on augmente progressivement la temp~rature iUsqulau reflux que l'on main-tient pendant 90 minutes. On sépare le chloroforme et traite , le residu par 800 parties d'un m~lange eau glace sous agi-tation. Après filtration, le precipite est lave à l'eau puis seche. On obtient 34 parties d'acide methoxy-2 chlorosulfonyl-5 benzoique, P.F. 145C.
On traite le produit brut ainsi obtenu par 135 parties d'ammoniaque concentre et 135 parties d'eau. On laisse le melange reactionnel au repos pendant 4 heures à la tempera-20 ture ambiante, puis on ajoute 320 parties d'eau tout en refroi-dissant le melange par de la glace. Après acidificat~on avec 170 parties d'HCl concentre, l'acide qui precipite est filtre, lave à l'eau et seche. On obtient 26.8 parties d'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoique, P.F. 224-225C.
On ajoute rapidement 27.5 partiés de chlorure de thionyle à une suspension de l'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque prec~demment obtenu dans 600 parties de tetrahydro- ,-1 furanne anhydre. Le melange est maintenu à reflux pendant 2 heures, puis la solution est evaporee sous vide. Le residu -30 est alors traite par 500 parties de benzène anhydre. Après elimination du benzene sous vide, on obtient 29 parties de 1 9 ' lO~Z~QS
chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, P.F. 148-150C, qui, après recristallisation dans le benzene, fond à 156C.

Les derives suivants ont ete prepares selon le procede decrit dans l'exemple 1.
2) N-propyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, à partir de chlorure de m~thoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-propyl aminom~thyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-propyl nitromethylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lui-meme prepare partir de N-propyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.

3) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 163-164C (isopropanol) à partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminom~thyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/5 mm Hg: 112C.
Ce dernier a et~ prepare à partir de N-allyl nitromethylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 99-100C (benzène), lui-même prepare a partir de N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.4 mm Hg: 86-88C, obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) ;~
octanone-2.

4) N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-ethyl nitromethylène-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, lui-même , prepare a partir de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2 obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2.

5) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl) 2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo ., -- 1 0 !

.; .. . .- .. .. .. . .. ~ , . . .

~ 429Q5 (3,2,0) heptane. Ce dernier a ete prepare à partir de N-allyl nitromethylène-2 aza-3 bicyclo ~3,2,0) heptane, lui-même pr~pare à partir de N-a11yl aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2 obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2.

6) N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 241-242C se d~composant (dimethylformamide/eau), a partir de chlorure de metho~y-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo ~ (4,3,0) nonane, Eb/0.3 mm Hg: 76-78C. Ce dernier a ~te 10 prepare ~ partir de N-~thyl nitromethylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F.: 101-102C (cyclohexane), lui-même préparé
à partir de N-ethyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, Eb!o.5 mm Hg: 99-102C obtenue à partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.

7) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzam;do methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, à partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane. Ce dernier a ~té prepare à partir de N-allyl nitromethylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lui-meme prepare 1 20 à partir de N-allyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, obtenue a partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.

8) N-(methyl-2 propene-2 yl) (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 183-185C
:~ (ethanol), a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-(methyl-2 propène-2 yl)aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/0.1 mm Hg: 75-77C. Ce dernier a eté prepare à partir de N-(methyl-2 propene-2 yl) nitro-I methylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C
', tisopropanol), lui-meme prepare a partir de N-(methyl-2 30 propene-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.3 mm Hg:
100-102C, obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
, . . .
- 1 1 - .

. ~ .

lO~Z9QS

9) N-ethyl (methoxy-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. du chlorhydrate correspondant: 137-138C
(acetate d'ethyle/isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2 benzoyle et de N-~thyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.

10) N-ethyl (trifluoromethyl-3 ben~am;do methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.Ft 101C (cyclohexane), à partir de chlorure de trifluoromethyl-3 benzoyle et de N-ethyl amino-methyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.

11) N-ethyl (m~thyl-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo '~
(3,3,0) octane, P.F. 94C (cyclohexane) a partir de chlorure , de methyl-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
¦ 12) N-ethyl (nitro-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 133C (isopropanol) a partir de chlorure de nitro-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
13) N-ethyl (amino-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 115C (cyclohexane), a partir de chlorure d'amino-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) ~:
octane.
, 14) N-ethyl (sulfamoyl-4 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo ¦ (3,3,0) octane, P.F. 235-236C (isopropanol), a partir de chlorure sulfamoyl-4 benzoyle et de N-ethyl amino~ethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
15) N-ethyl (sulfamoyl-3 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 110C (acetate d'êthyle), ~ partir de chlorure de sulfamoyl-3 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 ¦ aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
16) N-ethyl (fluoro-4 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 112-113C (isopropanol/eau), a partir de

-12 -:

~04Z9~5 ~ chlorure de fluoro-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 ; bicyclo (3,3,0) octane.
17) N-ethyl (hydroxy-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/O.l mm Hg: 175-178C, ~ partir de chlorure d'hydroxy-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
18) N-ethyl (sulfamoyl-3 chloro-4 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. du chlorhydrate correspondant 262-264C (acide acetique), a partir de chlorure de sulfamoyl-3 10 chloro-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo ,~
(4,3,0) nonane.
19) N-ethyl (methoxy-2 chloro-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. du chlorhydrate correspondant:
170-174C (isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2 chloro-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane. ;

1 N-ethyl (m~thoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 ~ bicyclo (3?3~0) octane ", .

~ CH2-NH-CO ~ RH2 On ajoute 2.5 parties de triethylamine a une suspen-........ ...
sion de 6 parties d'acide m~thoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzo~que dans 50 parties de tetrahydrofuranne anhydre. La solution ainsi obtenue est versee peu à peu dans un melange de 2.7 parties de chloroformiate d'ethyle et 80 parties de tetra-hydrofuranne, maintenu a 0C. Apres agitation pendant 10 1 minutes, on ajoute 4.1 parties de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 .;~

., .

- 104~05 bicyclo (3,3,0) octane. Le melange reactionne1 est laisse à la temperature ambiante pendant 10 minutes, puis progressivement on augmente la temperature iusqu'au reflux que l'on maintient pendant 60 minutes.
Après refroidissement, le melange est filtre et le filtrat est evapore sous vide. Après recristallisation dans 50 part;es d'acetate d'ethyle on obtient 5.5 parties de N-ethyl (methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzamido methyl)A2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 156-157C (acetate d'ethyle).
On chauffe pendant 30 minutes 7 parties de N-~thyl (methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 a~a-3 bicyclo (3,3,0) octane, en presence de 17.7 parties d'une solut;on 2 N de soude et 15 parties d'ethanol. Apres refroi-dissement, le precipite est filtre, puis recristallise dans 40 ~I parties d'acetonitrile. On obtient 5 parties de N-ethyl 3 (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C.

~ EXEMPLES 21 - 22 .~
¦ Les derives suivants ont ete prepares selon le ¦ 20 procede decrit dans l'exemple 20.
21) N-ethyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 165C (isopropanol), a ¦ partir d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzoïque et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane.
22) N-allyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 115C (acetonitrile), a partir d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzoïque et de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.

.1 ~
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Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux azabicyclo-alcanes disubstitués de formule générale I:
I
dans laquelle:
- n représente 0, 1 ou 2;
- R représente un radical aliphatique hydrocarboné
saturé ou non saturé ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et - X1, X2, X3, X4 et X5, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluoro-méthyle, nitro, amino ou sulfamoyle et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, caractérisé en ce que:
- soit l'on traite une azabicycloalcanone de formule générale II:
II
par un halogénure de formule générale III:
Hal - R III

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'hydrure de sodium l'on traite le composé ainsi obtenu de formule générale IV:
IV
respectivement par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane, l'on réduit le composé nitré ainsi obtenu de formule générale V:
V
en présence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium, puis l'on condense l'aminométhyl azabicycloalcane formé de formule générale VI:
VI
avec un chlorure de benzoyle substitué de formule générale VII:
VII
n, R, X1, X2, X3, X4 et X5 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I, - soit pour les dérivés de formule générale I

dans laquelle n, R, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment et au moins un des substituants X1, X2, X3, X4 et X5 est un radical amino:
l'on condense un aminométhyl azabicycloalcane de formule générale VI:
VI
dans laquelle n et R sont tels que définis précé-demment avec un acide acétylaminobenzoïque de formule générale VIII:
VIII
dans laquelle au moins un des substituants X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 est un radical acétylamino et les autres ont la même signification que X1, X2, X3, X4 et X5 à l'exception de la valeur amino, puis l'on désacétyle le dérivé ainsi obtenu de formule générale IX:
IX
dans laquelle n, R, X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 ont les significations énoncées précédemment, et, si on le désire, les dérivés ainsi obtenus sont traités par des acides compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.

2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer le N-éthyl (méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido méthyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane à partir de chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-éthyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lequel est préparé à partir de N-éthyl nitro-méthylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lui-même préparé à
partir de N-éthyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 obtenue à
partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone.

3. Procédé selon la revendication 1 pour préparer le N-allyl (méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido méthyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, à partir de chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lequel est préparé à partir de N-allyl nitro-méthylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lui-même préparé à
partir de N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, obtenue à
partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.

4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer le N-éthyl (méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido méthyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, à partir de chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-éthyl aminométhyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lequel est préparé à partir de N-éthyl nitro-méthylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lui-même préparé à
partir de N-éthyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, obtenue à
partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.

5. Procédé selon la revendication 1 pour préparer le N-éthyl (méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido méthyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane à partir d'acide méthoxy-2 acétylamino-4 chloro-5 benzoïque et de N-éthyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.

6. Les nouveaux azabicycloalcanes disubstitués de formule générale I:
I
dans laquelle:
- n représente 0, 1 ou 2;
- R représente un radical aliphatique hydrocarboné
saturé ou non saturé ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et - X1, X2, X3, X4 et X5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluoro-méthyle, nitro, amino ou sulfamoyle et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, lorsque préparés selon le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

7. Le N-éthyl (méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido méthyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé selon le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.

8. Le N-allyl (méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.

9. Le N-éthyl (méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido méthyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lorsque préparé selon le procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.

10. Le N-éthyl (méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido méthyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé selon le procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique équivalent.