CH412921A

CH412921A - Verfahren zur Herstellung von p-Alkyl-benzyl-tropiniumderivaten

Info

Publication number: CH412921A
Application number: CH1069161A
Authority: CH
Inventors: Nador Karoly Dr Chem; Laszlo Dr Med Decsi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1960-10-18
Filing date: 1961-09-14
Publication date: 1966-05-15
Also published as: GB966265A; SE300978B; DK102868C; DE1163845B

Description

Verfahren zur Herstellung von p-Alkyl-benzyl-tropiniumderivateai In der Literatur wurden quaternäre Tropeine be schrieben, in welchen die quaternisierende; Gruppe ein Aralkylrest, vorzugsweise ein durch Halogen atome p-subsituierter Benzylrest, ist. Diese Verbin dungen zeigen. eine sehr starke ganglienblockierende. Wirkung, ihre parasympatholytische Wirkung ist da gegen - besonders im Vergleich mit den entsprechen den tertiären Verbindungen - sehr schwach.

In der Literatur ist ferner die Herstellung eines quaternären Tropeins beschrieben, in welchem der quaternisie- rende Benzyl'rest in der p-Stellung durch eine Phenylgruppe substituiert ist.

Dieser Typ der quater- nären: Tropeine ist in therapeutischer Hinsicht vor- teilhafter, da bei diesen Verbindungen die ganglien- blockierende Wirkung von einer milden parasympa- tholytischen Wirkung begleitet wird.

Neben dieser vorteilhaften Eigenschaft zeigt aber der typische Vertreter dieser Verbindungen, das p-Phenylbenzyl-. methyl-( )-tropeyl-tropiniumbromid den Nachteil, dass es im Wasser wenig lösbar ist, und deshalb müssen zur Bereitung von Injektionslösungen Lö sungsvermittler angewendet werden. Auch die Mög lichkeiten der peroralen Anwendung dieser Verbin dung werden durch die schlechte Löslichkeit be schränkt.

Bei der Untersuchung von analogen Verbindun gen haben wir überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen, bei welchen die N-Benzyl- gruppe in der p-Stellung durch einen 2-8 Kohlen stoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist, wesentlich günstigere therapeutische Eigenschaften zeigen. So hat z.

B. das p-Äthyl-benzyl-atropinium- bromid bei oraler oder intraperitonealer Verabrei- chung eine etwa dreifach stärkere Wirkung, als die analoge p-Phenyl-benzyl-Verbindung, seine Löslich keit ist ebenfalls wesentlich besser und wird auch vom Magen besser resorbiert.

Die neuen p-Alkyl- benzyltropiniumderivate zeigen den weiteren, auch aus therapeutischen Gesichtspunkten wichtigen Vor teil, dass sie neben der guten ganglienblockierenden Wirkung auch eine erheblich: - parasympatholytische Wirksamkeit (etwa ein Drittel jener des Atropins) aufweisen;

ihre Toxizität ist dabei wesentlich gerin ger, etwa 1/,1 jener der analogen p-Phenylbenzinderi- vate. Diese parasympatholytische Wirkung ist beson ders.

bei jenen Derivaten hervortretend, in welchen der in p-Stellung befindliche Substituent der Benzyl- gruppe 2-4. Kohlenstoffatome enthält. Bei der wei teren Verlängerung der Kohlenstoffkette dieser p- Substituenen nimmt die parasympatholytische Wir kung rasch ab,

und parallel tritt eine papaverinartige spasmolytische Wirkung gegenüber Spasmen der glatten Muskulatur hervor, welche mit der Verlän gerung der p-Substituenten der Benzylgruppe immer stärker wird. So zeigt z.

B. das p-Oktylbenzylatropin- niumbromid eine gegenüber jener des Papaverins etwa siebenfach stärkere und das p-n-Butylbenzyl-3tt- (phenyl-cyclohexyl)-acetyl-tropiniumbromid eine etwa zwölffach stärkere spasmolytische Wirkung. Derartige Wirkungen haben die obigen in der Literatur be schriebenen analogen Verbindungen überhaupt nicht gezeigt.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstel lung von neuen Alkyl-N-benzyltropiniumderivaten der Formel:
EMI0002.0001
worin R für einen geraden oder verzweigten Alkyl- rzst von 2-8 Kohlenstoffatomen, Acyl für einen Carbonsäurerest und X für das Anion einer einen reaktionsfähigen Ester bildenden Säure stehen; die Acyloxygruppe kann dabei zum Stickstoffatom in syn-(a)- oder in anti-(f)-Stellung stehen.

Die neuen, in der Benzylgruppe p-substituierten Tropiniumderivate der Formel (I) zeigen also - wie oben erwähnt - neben der für diese Verbindungen charakteristischen ganglienblockierenden Wirkung eine erhebliche parasympatholytische bzw. spasmo- lytische Wirksamkeit, bessere Löslichkeit und Resor- bierbarkeit sowie eine geringere Toxizität als die bekannten ähnlichen Verbindungen.

Die erwähnten sehr vorteilhaften pharmakologi schen Eigenschaften der neuen Verbindungen der Formel I sind der eigenartigen Wirkung der p-Sub- stituenten der Benzylgruppe zuzuschreiben und sind von der Natur der zur Esterbildung verwendeten Acylgruppe bzw. des salzbildenden Anions weit gehend unabhängig. Die beiden letztgenannten Reste können daher zwischen weiten Grenzen variiert wer den, ohne dass dabei die wertvollen pharmakologi schen Eigenschaften dieser Verbindungen nachteilig beeinflusst würden.

Es versteht sich aber von selbst, dass aus praktischen Gründen am ehesten solche Acylgruppen bzw. solche salzbildenden Säurereste in Betracht kommen, welche die gute Löslichkeit bzw. Resorbierbarkeit der Verbindungen nicht herab setzen. Aus diesen Gründen werden diejenigen Pro dukte vorgezogen, in welchen als Acylgruppe niedere aliphatische Säurereste, z. B. die Acetyl- oder Pro- pionylgruppe, aromatische Säurereste, z.

B. Benzoyl- gruppe, oder aromatisch substituierte Oxysäurereste, z. B. die Tropeylgruppe, und als salzbildendes Anion Halogenide, z. B. Bromid oder Chlorid, ferner Sulfonsäurereste, z. B. die Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe, stehen.

Die neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate der Formel (I) werden erfindungsgemäss derart herge stellt, dass Tropeine (Carbonsäureester von Tropan- 3a-ol bzw.

Tropan-3ss-ol) der Formel (II) CH2 CH CH2 N-C H3 C H-O-Acyl (II) C112 CH CH2 mit einem reaktionsfähigen Ester eines p-alkyl- substituierten Aralkylalkohols der Formel (III) R / \ -CH2X (III) in -Reaktion gebracht werden.

Die, neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate der Formel (I) können mit den bekannten Methoden zu pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, In jektionen usw., verarbeitet werden; zur Bereitung die ser Präparate können die üblichen Hilfsstoffe, wie Trägerstoffe, Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel usw., verwendet werden. Beispiel 1 7,35 g (0,03 Mol) Benzoyl-cz-tropin werden in 50 ml Aceton gelöst, dann mit einer Lösung von 6,2 g p-Äthylbenzylbromid in 25 ml Aceton ver setzt und 2 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss erwärmt.

Die Ausscheidung der Quaternärverbindung beginnt schon am Anfang des Erwärmens; nach Be endigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch. abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 12,6 g p-Äthylbenzyl-3a-benzoyl-tropiniumbromid (94,7% der theoretischen Menge) erhalten, Schmp. 226 (Zers.). Nach Umkristallisieren aus einem Ge misch von Äthanol und Methanol steigt der Schmelz punkt auf 229-233 .

Beispiel 2 Es wird gemäss Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass an Stelle von p-Äthylbenzylbromid 7,0 g p-tert.-Butylbenzylbromid angewandt werden. Es werden derart 14,0 g p-tert.-Butylbenzyl-3a- benzoyl-tropiniumbromid (98,5 % der theoretischen Menge) erhalten; Schmp. 223 . Nach Umkristallisie-. ren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther schmilzt das gereinigte Produkt bei 228'.

Beispiel 3 8,7 g (0,03 Mol) Atropinbase werden in 50 ml Aceton unter gelindem Erwärmen gelöst, dann mit einer Lösung von 6 g p-Äthylbenzylbromid in 25 ruf Aceton versetzt und 2 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss erwärmt.

Die Ausscheidung des Quaternär- salzes beginnt schon in den ersten Minuten des Er- wärmens. Das mit einer Ausbeute von 96,5% er haltene rohe p-Äthylbenzyl-atropiniumbomid wird aus Acetonitril oder aus einem Gemisch von Iso- propanol und Äther umkristallisiert; Schmp. 177'. Beispiel 4 Es wird gemäss Beispiel 3 vorgegangen, an Stelle von Aceton wird aber Dimethylsulfoxyd als Lösungs mittel verwendet.

Das rohe p-Athylbenzyl-atropi- niumbromid wird mit nahezu theoretischer Aus beute erhalten. Beispiel S Es wird gemäss Beispiel 3 vorgegangen, an Stelle von p-Äthylbenzylbromid wird aber die äquivalente Menge von p-Isopropylbenzylbromid verwendet. Das derart hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte p - Isopropylbenzyl - atropiniumbromid schmilzt bei 205 .

Beispiel 6 8,7 g Atropinbase werden in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 8,6 g p-Octylbenzyl- bromid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss er-. wärmt. Da das Quaternärsalz zum Teil in der Lö sung bleibt, wird das Reaktionsgemisch unter Va kuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zuerst aus Aceton/Äther, dann aus Acetonitril/Ather umkristallisiert. Das derart erhaltene p-Octylbenzyl- atropiniumbromid schmilzt bei1611.

Beispiel 7 10,7 g Phenylcyclohexyl-acetyltropin werden in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 7 g p-n-Butylbenzylbromi'd in 25 ml Aceton versetzt und bei 60 2 Stunden lang erwärmt. Das mit einer Ausbeute von 82 % erhaltene rohe p-n-Butylbenzyl- 3 a. - (phenyl - cyclohexyl)-acetyltropiniumbromid wird aus Athanoli umkristallisiert Schmp. 245-252 (Zers.).

Beispiel 8 4,34 g (0,015 Mol) 3ss-( )-Tropeyl-tropin (y- Atropin, Schmp. 91-93 ) werden in 30 ml Aceton unter gelindem Erwärmen gelöst, mit einer Lösung von 3 g p-Äthylbenzylbromid in 10 mi Aceton ver setzt und 5 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Das anfangs in öligem Zustand ausschei dend; Produkt kristallisiert über Nacht. Es wird filtriert und mit Aceton gewaschen.

Das erhaltene p-Athylbenzyl - 3ss - ( )-tropeyl tropini'umbromid ist sehr hygroskopisch, sein Schmelzpunkt kann daher mit annähernder Genauigkeit bestimmt werden; es schmilzt bei 95-100 unter Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen p-Alkyl benzyl-tropiniumderivaten der Formel (I) + CH2 CH -CH?, R -..2 -N-C H3 H-O-Acyl X- (I) \D- 1 1 CH2 CH CH2 worin R für einen geraden oder verzweigten Alkyl- rest von 2-8 Kohlenstoffatomen,

Acyl für einen Carbonsäurerest und X für das Anion einer einen reaktionsfähigen Ester bildenden Säure stehen, wobei die Acyloxygruppe zum Stickstoffatom in syn-(a)- oder anti-(/3)-Stellung stehen kann, dadurch gekenn zeichnet, dass man Tropeine der Formel (1I) CH2 CH CH, I I N-CH, CH-O-Acyl (II)

I CH2 CH CH2 mit einem reaktionsfähigen Ester eines p-alkyl- substituierten Aralkylalkohols der Formel (III) R--C >- -CH,X (III) umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 120 durchgeführt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als polares Lösungsmittel Aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Gemische derselben verwendet werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe der Formel (III) entsprechende p - alkylsubstituierte Benzyl- bromide oder Benzylchlorde verwendet werden. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe der Formel (III) entsprechende p - alkylsubstituierte Benzyl- methansulfonate oder Benzyl-p-tolliolsulfonate ver wendet werden.