CH414585A - Procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l'héparine, utilisables notamment pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l'héparine, utilisables notamment pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguineInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l'héparine, utilisables notamment pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l'hépa- rine, à savoir l'héparinate de benzyle et ses sels de métaux alcalins de formule générale I :
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome de métal alcalin.
Les nouveaux composés obtenus par le procédé de l'invention ont une activité biologique intéressante.
Plus particulièrement, ils exercent une action anticoagulante retard remarquable.
On connaît déjà des dérivés de l'héparine dotés d'une activité anticoagulante retard.
Or, il a été trouvé à présent que l'héparinate de benzyle et ses sels de métaux alcalins manifestent une activité anticoagulante prolongée, déjà marquée à des doses relativement faibles, et qu'ils possèdent, en outre, une activité antilipémique et clarifiante élevée laquelle peut tre utile dans le traitement ou la prévention des thromboses pouvant survenir dans les maladies circulatoires, les artérites, les phlébites ainsi que dans les maladies cardiaques.
Le procédé de préparation des composés de formule générale I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'ammonium quaternaire à longue chaine de l'héparine avec un halogé- nure de benzyle en présence d'un solvant organique inerte, soumet l'ester benzylique résultant à l'action d'un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, isole l'héparinate de benzyle sous forme de son sel d'un métal alcalin et transforme ce dernier, le cas échéant, en héparinate de benzyle (I, R=H), par passage du sel de métal alcalin en solution aqueuse sur une résine échangeuse d'ions, forme acide.
Le schéma suivant résume les réactions :
EMI2.1
Sel <SEP> d'ammonium <SEP> quaternaire <SEP> d'héparine <SEP> + <SEP> Hal-CH2C6H5 <SEP>
<tb> Sel <SEP> d'ammonium <SEP> quaternaire <SEP> d'héparinate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> + <SEP> carboxylate <SEP> de <SEP> métal <SEP> alcalin
<tb> <SEP> Sel <SEP> de <SEP> métal <SEP> alcalin <SEP> d'héparinate <SEP> de <SEP> benzyle.
<tb>
Selon un mode d'exécution préférentiel, le procédé de l'invention peut encore tre caractérisé par les points suivants :
Comme sels d'ammonium quaternaires d'héparine pour la préparation de l'héparinate de benzyle, on prend ceux de : -Hyamine 1622 ou
chlorure de benzyldiméthyl-2-[2-(pl, 1,3,3
tétraméthyl-butyl-phénoxy)-éthoxy]-éthyl-ammo
nium.
-Hyamine 2389 ou
chlorure de triméthyl-(méthyldodécylbenzyl)-am
monium.
-Cequartyl B E ou
bromure d'alcoyldiméthyl- (méthylènecarboxy-
éthyl)-ammonium.
-Arquad 2 C ou
chlorure de dilauryldiméthylammonium.
-Zephirol ou
chlorure de diméthylalcoylbenzylammonium.
L'halogénure de benzyle que l'on fait réagir sur le sel d'ammonium quaternaire d'héparine est le bromure de benzyle et le solvant organique inerte est le tétrahydrofurane.
Le carboxylate de métal alcalin à l'action duquel on soumet le sel d'ammonium quaternaire d'hépari- nate de benzyle est l'acétate de sodium en solution aqueuse.
On isole l'héparinate de benzyle sous forme de sel de métal alcalin par précipitation au moyen d'un alcanol, tel que le méthanol.
Le produit de départ étant le sel neutre d'Hyamine 1622 d'héparine, on obtient le sel de sodium d'héparinate de benzyle.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple
Préparation du sel de sodium d'héparinate
de benzyle
Dans un ballon à trois tubulures, on introduit : 11 g d'héparine sel neutre d'Hyamine 1622 (ob
tenu selon le brevet suisse ? ; -110 cm3 de tétrahydrofurane.
On agite jusqu'à dissolution totale, on ajoute 55 cm3 de bromure de benzyle, on agite ; on distille le tétrahydrofurane. On précipite par addition de 400 cm3 de méthanol, sépare l'ester benzylique par filtration, essore, lave au méthanol ; le précipité est repris avec 80 cm3 d'une solution aqueuse à 20 ouzo d'acétate de sodium. On ajoute 300 cm3 de métha- nol, précipite ainsi l'héparinate de benzyle sous forme de sel de sodium, essore le précipité, le lave au méthanol, redissout le précité dans 1'eau distillée et on filtre sur noir et terre d'infusoires. Le filtrat est versé dans un mélange de 450 cm3 de méthanol et 50 cm3 de solution méthanolique d'acétate de sodium.
On sépare le précipité, l'essore, le lave au méthanol et le sèche.
On obtient ainsi 2,993 g d'héparinate de benzyle sous forme de sel de sodium. Il se présente sous forme d'une poudre amorphe, de couleur blanche, soluble dans l'eau, très légèrement soluble dans l'alcool, insoluble dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chlo roforme. Son pouvoir rotatoire est de
[a] = + 33, 3 0,5 (c = 1 /0, eau).
Analyse :
Formule brute : [CAONNan],, = (2832, 23),,
Calculé : C 32,22 o/o H3, 16"/. Nl, 97o
cendres 27,55
Trouvé : 32, 3-32,1 3, 3-3,3 1,8-1,9
27,5-27,5
Spectre U. V. X max. = 251 mu E'== 3,76 X max.-257 mu B"= 4, 14
X max. = 262 mu Ei"m = 3,67
X max. = 267 mu. E 9/n = 2,53
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, l'héparinate de benzyle et ses sels de métaux alcalins peuvent tre utilisés pour le traitement ou la prévention des thromboses pouvant survenir dans les maladies circulatoires, les phlébites, les artérites, ainsi que dans les maladies cardiaques.
Ces composés possèdent notamment l'avantage sur l'héparine d'exercer une action prolongée qui évite les injections intraveineuses répétées ou les perfusions veineuses continues représentant des doses d'héparine très élevées. Ils possèdent, en outre, l'avantage sur les anticoagulants dérivés de la dicoumarine d'agir avec rapidité et pendant un délai bien déterminé alors que les dérivés de la dicoumarine qui inhibent la synthèse de la thrombine dans le foie (antagonistes de la vitamine K) sont d'une action tardive mais dont la durée ne peut tre prévue avec certitude.
Enfin, pour autant qu'on le sache, l'action de l'héparinate de benzyle et de ses sels de métaux alcalins se manifeste sur tous les stades de la coagulation, ce qui rend leur action plus sûre et moins dangereuse pour l'organisme.
L'héparinate de benzyle et ses sels de métaux alcalins sont utilisés par voie transcutanée ou par voie rectale, sous forme d'injections intramusculaires, sous-cutanées, intraveineuses.
La posologie utile s'échelonne entre 100 et 600 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'ad ministration.
L'activité anticoagulante immédiate in vitro de rhéparinate de benzyle est de 22 unités antithrombiques/mg alors que celle de l'héparine est de 130-140
U. A. T./mg. Il possède une action anticoagulante retard à des doses exprimées en unités anticoagulantes plus faibles que celles de l'héparine, nécessaires pour obtenir un effet du mme ordre. Son activité clari- fiante in vitro est de 128 unités antilipémiques/ mg.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de l'héparine de formule générale : EMI3.1 dans laquelle R représente un atome de métal alcalin, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'ammonium quaternaire à longue chaîne de l'héparine avec un halogénure de benzyle en présence d'un solvant organique inerte, soumet l'ester benzylique résultant à l'action d'un sel de métal alcalin d'un acide carbooxylique aliphatique inférieur, isole l'hépannate de benzyle sous forme de son sel d'un métal alcalin.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme l'héparinate de benzyle sous forme de son sel d'un métal alcalin en hépari- nate de benzyle par passage du sel de métal alcalin en solution aqueuse sur une résine échangeuse d'ions, forme acide.2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que les sels d'ammonium quaternaires d'hépa- rine utilisés sont ceux à base de chlorure de trimé thyl- (méthyldodécyl-benzyl)-ammonium, bromure d'alcoyldiméthyl- (méthylènecarboxy-éthyl)-ammo- nium, chlorure de dilauryldiméthylammonium, chlorure de diméthylalcoylbenzyl-ammonium et chlorure de benzyl-diméthyl-2- [2- (p-1, 1,3,3-tétraméthyl butyl-phénoxy)-éthoxy]-éthyl-ammonium.3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'halogénure de benzyle que l'on fait réagir sur le sel d'ammonium quaternaire d'héparine est le bromure de benzyle, et le solvant organique inerte est le tétrahydrofurane.4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le carboxylate de métal alcalin, à l'action duquel on soumet le sel d'ammonium quaternaire d'héparinate de benzyle, est l'acétate de sodium en solution aqueuse.5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on isole l'héparinate de benzyle sous forme de sel de métal alcalin par précipitation au moyen d'un alcanol, tel que le méthanol.6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ étant le sel neutre d'Hyamine 1622 d'héparine, on obtient le sel de sodium d'héparinate de benzyle.
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