CH415591A - Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   lokalanästhetisch    wirksamen Verbindungen
Aus Veröffentlichungen von Erdtman und   Löfgren    (Svenks Kemisk Tidskrift, 49,163,1937) und   Löfgren    Arkiv für Kemi, Mineralogi och Geologi, 22 A, 1946, Nr. 18)   istbekannt, d'assAlkylaninoacyltoluidine    lokalanästhetische Eigenschaften höheren oder geringeren Grades besitzen. In diesen Aufsätzen sowie in dem Aufsatz von Goldberg (Acta Physiol.   Scand.   



  18,1,1949) haben die Autoren jedoch gezeigt, dass   Toluidinverbindungen, gleichgültig    ob die Methylgruppe sich in o-, m-oder   p-SteSung    befindet, solche Nebenwirkungen, z. B. stark lokale Irritation und häufig geringe Anästhesieinzidenz haben, dass sie klinisch nicht benutzt werden können. Es ist auch nicht bekannt,   dal3    irgendwelche Toluidinverbindungen als   Lokalanästhetika    benutzt worden sein sollten. Statt dessen ist von   Löfgren    und Mitarbeitern, z.

   B. in der deutschen Patentschrift Nr. 968 561, gezeigt worden,   dal3    nur durch Einführung einer anderen Methyl  grappe    in den Benzolkern brauchbare   Lokalanästhe-    tika erhalten werden   kònnen,    vorausgesetzt, dass beide Methylgruppen in die o-Stellung eingeführt sind, so dass 2,6-Xylidid erhalten wird, weil alle anderen Xylidide sich insbesondere als toxisch und   irritierend    erwiesen haben.



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Alkylaminoacyl-o-toluidine sehr wertvolle lokalan ästhetische Eigenschaften haben können. Diese   gün-    stigen Eigenschaften sind jedoch nur bei gewissen speziellen Verbindungen dieser Art, nämlich den (a  Monoalkylaminopropionyl)-o-toluidinen    der Formel
EMI1.1     
 nachgewiesen worden, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das heisst (a-Monoalkylaminopropionyl)-otoluidin, worin die Alkylgruppe vorzugsweise aus Athyl, n-Propyl oder Isopropyl besteht und sehr gut auch IsobutylL   (-CH2-CH- (CH) 2) ,    aber vorzugsweise.

   nicht n-Butyl sein kann, das mehr als 3 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette hinter dem Aminostick  stoNbesitzt.Verbindungendieser    Art äussern mindestens gleich guten anästhetischen Effekt beim klinischen Gebrauch, wie Lidocain, das ein 2,6-dimethylsubstituiertes Alkylaminoacylanilin, nämlich   DiäthylL    aminoacetyl-2,6-xylidin ist, und sind völlig frei von Nebeneffekten bei allen vernünftigen Dosierungen. In Anbetracht ihrer beträchtlich niedrigeren Toxizität besitzen sie jedoch einen günstigeren therapeutischen Index als Lidocain.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung einer neuen Gruppe von Lokalanästhetika zum klinischen Gebrauch und bietet gleichzeitig den Vorteil, dass o-Toluidin als Ausgangsmaterial benutzt werden kann, das heisst eine leicht in einer für medizinische Synthesen genügend reinen Form erhältliche Verbindung.



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3     
 kondensiert, wobei X eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und Y einen zusammen mit X durch  Kondensation die   Brücke-NH-CO-ergebenden    Rest bezeichnet.



   Das Produkt der Kondensation kann in bekannter Weise in ein Salz umgewandelt werden, das pharmakologisch als   Lokalanästhetikum    verwendbar ist. Die Gruppe X in der obigen Formel kann eine der folgenden sein :
EMI2.1     

Die Gruppe Y in der obigen Formel kann eine der folgenden Gruppen sein :
EMI2.2     
 wobei Hal ein Halogenatom und Alk eine Alkylgruppe bedeutet. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung kann je nach Lage und in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der zu kondensierenden Stoffe sowohl unter Kühlung als auch unter Erwärmung auf mehr oder weniger hohen Temperaturen durchgeführt werden.



   Oft ist es vorteilhaft, o-Toluidin direkt als Ausgangsmaterial zu verwenden, doch kann auch z. B. ein Phosphazoderivat dieser Verbindung oder das entsprechende Isocyanat verwendet werden. Als zweites Ausgangsmaterial wird vorzugsweise a-Alkylaminopropionsäure oder ein an der Carbonylgruppe reak  tionsfähiges    Derivat dieser Verbindung verwendet. In manchen Fällen, z. B. bei der Verwendung von Phosphazo-oder Isocyanatverbindungen, ist die Säure selbst ausreichend   reaktionsfähig.    In anderen Fällen, z. B. bei der Verwendung von unsubstituiertem o  ToluMin,wirdvorzugsweiseeine    die Reaktion   för-    dernde Substanz zugesetzt, um die Ausbeute zu ver  bessern, z.

   B.    eine   wasserabsorbierende      Substanfz,      wib      Paon.    An der Carbonylgruppe reaktionsfähige Verbindungen sind z. B. Säurehalogenide, vorzugsweise Bromide und Chloride, und Ester, wie   Athylester.   



   Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Gruppe -NH während der Kondensation durch Blockierung des freien Aminowasserstoffes mit einer abspaltbaren Gruppe, z. B. einer   Carbobenzoxygruppe,    die nach der Kondensation entfernt wird, geschützt, Hierdurch können unerwünschte Nebenreaktionen mit grosser Sicherheit vermieden werden.



   Für die klinische Anwendung sind sowohl die nach dem erfindungsgemässen Verfahren direkt erhältlichen Verbindungen als auch deren Salze geeignet. Pharma  zeutisch    vorteilhafte Salze sind beispielsweise die entsprechenden Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Metansulfonate, Sulfaminate, Acetate, Propionate, Lactate, Citrate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Malate, Ascorbate und Succinate.



   Der klinische Wert der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen kann auf Grund von pharmazeutischen Versuchen beurteilt werden. Die folgende Tabelle ist eine Aufstellung der Ergebnisse von Versuchen mit verschiedenen Verbindungen gemäss der obigen allgemeinen Formel, worin R die in der Tabelle unter   Verbindung   angegebene Bedeutung hat, während Lidocain als Bezugsstandard angegeben ist. Die Verbindungen sind in Form ihrer Hydrochloride geprüft worden. Die Versuche sind nach Standardmethoden der Technik   durchgefiihrt    worden.   Toxizitätsprüfungen    wurden an Mäusen    dturch'subkutane umd ! initravenöse Injektionen ; vorge-    nommen.

   Die Zahlen sind die Mengen der Verbindung in Gramm je Kilogramm (g/kg) und   Milligrarnm    je Kilogramm   (mg/kg)    des Körpergewichtes der Mäuse, bei welchen letale Dosis für 50   %    der geprüften Tiere erhalten wurde. Irritation wurde bei subkutaner Injektion in Kaninchenohren und in die Innenseite des Unterarmes von Menschen beobachtet, und sie bezieht sich auf die Wirkung an der   Injektionsseite.   



  Der   anästhetische    Effekt wurde bei subkutaner Injektion in der Innenseite des Unterarmes eines Mannes geprüft, und die Latenzzeit (lat.) sowie die Dauer (dur.) wurde beobachtet.



   Tabelle
Pharmazeutische Priifungen
Toxizität Irritation Anästhetischer Effekt   
Verbindungs als Base subkutan intravenös Mann Mann subkutan
Kaninchenohr g/kg mg/kg subk. lat. dur.   



     1    Lidocain 0,40 37   (+) 0 1 1    2 R =-C2H5 0,72 42   (+) 0 1    0,9 3 R =-C3H7 (n) 0,83 40 0 0 1 1 4   R =-C3H7 (iso)    0,73 43   (+)    5 R = -C4H9(iso) 0 55   19      +      (+)      0    1 0,8 6   R      =-C4H9      (n)    0, 38   24    +++ 0 1 0,9 
Ferner haben klinische Versuche mit der Verbin dung 3, die nach der obigen Tabelle besonders   gün-    stige Eigenschaften zu besitzen scheint, gezeigt, dass diese Verbindung dem Lidocain als Leitungsanästhetikum eindeutig überlegen ist.



   Aus diesen Versuchen ist ersichtlich, dass alle fünf nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen (2 bis 6) mindestens so gut wie Lidocain hinsichtlich des anästhetischen Latenzeffektes sind, und wenn man die Fehlergrenzen berücksichtigt, haben sie eine ebensolange Dauer wie diese Vergleichsverbindung. Am überraschendsten ist, dass die Verbindungen 2 bis 4, in denen R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen ist, dem Lidocain nicht nur gleich, sondern sogar noch beträchtlich weniger giftig sind als diese Vergleichsverbindung und auch gleich Lidocain hinsichtlich der Irritation zumindest beim Menschen, was für klinische Verwendung tatsächlich wesentlich ist. Es ist zu betonen, dass die   n-Propylverbindung    einen etwas geringeren irritierenden Effekt als Lidocain hat.

   Auch ist es sehr überraschend, dass die Butylverbindungen (5   uslld    6) dem Lidocain hinsichtlich der Irritation beim Menschen und der Giftigkeit nahekommen. Das Kaninchenohr ist sehr empfindlich, und die für die Irritation an Kaninchenohren mit der n Butylverbindung (6) erhaltene, relativ starke Irritation kann bezeichnend sein, da sie anzudeuten scheint, dass die Kette der Methylengruppen nicht zu lang sein darf.

   Da die Isobutylverbindung entschieden besser als die n-Butylverbindung ist und sich stark den Äthylund Propylverbindungen nähert, würde die   Schlussfol-    gerung gerechtfertigt erscheinen, dass Verbindungen dieser allgemeinen Formel, in denen die Alkylgruppe R nicht mehr als 3Kohlenstoffatome in gerader Aufeinanderfolge ausgehend vom Aminostickstoff hat, das heisst Iso-, sec- und   tert-Butylverbindungen    eine Gruppe wertvollerer anästhetischer Verbindungen bilden werden als solche mit längeren Kohlenstoffatomketten. Innerhalb dieser Verbindungsgruppe, in der die Alkylgruppe R nur 2 oder 3 C-Atome enthält, bilden sie eine wertvollste Gruppe.



   Beispiel 1    (a-n-Propylaminopropio)-o-toluidid       I    Mol o-Tolylphosphazo-o-toluidid der Formel    o-CH3C6H4-NH-P =N- (o-CH3) CoH4    wird mit 2 Mol   a-n-Propylaminopropionsäurehydro-    chlorid vermischt und 1 Stunde auf 100 bis   150  C    erhitzt. Nach Abkühlung wird die Mischung mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisiert und die freigesetzte Base in Ather aufgenommen. Die Lösung wird genügend mit 4 n Salzsäure extrahiert, bis der Extrakt mit Ammoniak keine Trübung mehr zeigt. Die vereinigten Extrakte werden einmal durch   Schutteln    mit Ather gewaschen.



  Der Atherextrakt wird abgegossen und die wässrige Phase durch Zusatz einer konzentrierten, wässrigen Ammoniaklösung alkalisiert. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen. Nach Trocknung über   Na2S04    wird die   Ätherlösung    eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck dlestilliert, um ein farbloses   01    vom Kp. 159 bis 162  C/1 mmHg zu erhalten. Ausbeute : 85 %.



   Beispiel 2    (a-Isopropylaminopropio)-o-toluidid   
1 Mol o-Toluidin und 1 Mol a-Isopropylaminopropionsäurehydrochlorid werden innig miteinander vermischt. Es   bildeb    sich eine Kristallmasse unter Wärmefreisetzung. Die Reaktionsmischung wird dann mit 0,65 Mol   P205    behandelt und 5 Stunden auf einem Olbad mit maximal   125     C erwärmt Dann wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und zunächst durch Zusatz von 4 n   Natriumhydroxyd    auf einen pH von etwa 6 eingestellt, dann Toluidin durch Extraktion mit Äther entfernt und die wässrige Schicht stark alkalisch gemacht. Die   Ätherlösung    wird über wasserfreiem   Nazis04    getrocknet.

   Durch Zusatz   geförmisgem    HCl wird dann das entsprechende Hydrochlorid ausgefällt und durch Umkristallisation gereinigt. Ausbeute : %.



   Beispiel 3  (a-Isopropylaminopropio)-o-toluidid
1 Mol des Natriumsalzes von   a- (N-Carbobenzoxy-      isopropylamino)-propionsäure    wird pulverisiert und in wasserfreiem Benzol suspendiert, worauf 1 Mol Benzoylchlorid zugegeben und die Mischung   21/2    Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Dann werden 1 Mol o-Toluidin und 1 Mol Triäthylamin zugesetzt. 2 Stunden wird weiter bei Zimmertemperatur gerührt und die gleiche Zeit bei   100       C.    Nach Abkühlung wird die Benzolphase mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Palladiumkatalysator wird zur Benzollösung zugesetzt und bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3 atm Hydrierung vorgenommen.

   Die so erhaltene Lösung wird filtniert, und das Hydrochlorid durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure in Äther ausgefällt. Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und kann aus Wasser mit einer kleinen Menge Salzsäure umkristallisiert werden. Ausbeute : 70 %.



   Beispiel 4  (a-n-Propylaminopropio)-o-toluidid
1 Mol des Äthylesters von a-n-Propylaminopropionsäure und 1 Mol o-Toluidin werden in 1 Liter wasserfreiem Benzol aufgelöst.   1    Mol Natriumamid wird in Anteilen unter Rühren zugegeben. Nach diesem Zusatz lässt man die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter fortgesetztem Rühren stehen und erhitzt dann unter Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wird gemäss Beispiel   1    aufgearbeitet. Ausbeute 55 %.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Verbindung der Formel EMI4.1 wobei R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel EMI4.3 kondensiert, wobei X eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und Y einen zusammen mit X durch Kondensation die Brücke-NH-CO-ergebenden Rest bezeichnet.

   UNTERANSPRtYCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt in ein Salz umgewandelt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe mit 3 C-Atomen ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe-NHR während der Kondensation durch Blockierung des freien Aminowasserstoffes mit einer abspaltbaren Gruppe, z. B. einer Carbobenzoxygruppe, geschützt und die abspaltbare Gruppe nach der Kondensation entfernt wird.