CH436329A

CH436329A - Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen

Info

Publication number: CH436329A
Application number: CH1086963A
Authority: CH
Inventors: Magnus Lofgren Nils; Philip Tegner Claes
Original assignee: Astra Apotekarnes Kem Fab
Priority date: 1957-06-26
Filing date: 1958-06-18
Publication date: 1967-05-31
Also published as: CH415591A

Description

Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen
Aus Veröffentlichungen von Erdtman und Löfgren (Svenks Kemisk Tidskrift, 49, 163, 1937) und Löfgren (Arkiv für Kemi, Mineralogi och Geologi, 22 A, 1946, Nr. 18) ist bekannt, da¯ Alkylaminoacyltodine lokalanästhetische Eigenschaften höheren oder geringeren Grades besitzen. In diesen Aufsätzen sowie in dem Aufsatz von Goldberg (Acta Physiol. Scand. 18, 1, 1949) ? haben die Autoren jedoch gezeigt, dass Toluidinverbin- dungen, gleichgültig ob die Methylgruppe sich in o-, moder p-Stellung befindet, solche Nebenwirkungen, z.

B. stark lokale Irritation und häufig geringe Anästhesie- inzidenz haben, da¯ sie klinisch nicht benutzt werden können. Es ist auch nicht bekannt, dass irgendwelche Toluidinverbindungen als Lokalanästhetika benutzt worden sein sollten. Statt dessen ist von Löfgren und Mitarbeitern, z. B. in der deutschen Patentschrift Nummer 968 561, gezeigt worden, da¯ nur durch Einführung einer anderen Methylgruppe in den Benzolkern brauchbare Lokalanästhetika erhalten werden können, vorausgesetzt, dass beide Methylgruppen in die o-Stellung eingeführt sind, so da¯ 2, 6-Xylidid erhalten wird, weil alle anderen Xyligide sich insbesondere als toxisch und irritierend erwiesen haben.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Alkylaminoacyl-o-toluidine sehr wertvolle lokalanästhe- tische Eigenschaften haben können. Diese günstigen Eigenschaften sind jedoch nur bei gewissen speziellen Verbindungen dieser Art, nämlich den (a-Monoalkylaminopropionyl)-o-toluidinen der Formel (I)
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nachgewiesen worden, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das heisst (a-Monoalkylaminopropionyl)-o, toluidin, worin die Alkylgruppe vorzugsweise eine Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppe ist und sehr gut auch der Isobutylgruppe [-CH2-CH-(CH2)2] sein kann, aber vorzugsweise nicht n-Butyl ist,

das mehr als 3 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette hinter dem Amtnostickstoff besitzt. Verbindungen dieser Art zeigen mindestens gleich gute anästhetische Effekte bei klinischem Gebrauch wie Lidocain, das ein 2, 6-dimethylsubstituiertes Alkylaminoacylanilin, nämlich Diäthyl- aminoacetyl-2, 6-xylidin ist, und sind völüg frei von Nebeneffekten bei allen vernünftigen Dosierungen. In Anbetracht iihrer beträchtlich niedrigeren Toxizität besitzen sie jedoch einen g nstigeren therapeutischen Index als Lidocain.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung einer neuen Gruppe von Lokalanästhetika zum klinischen Gebrauch und bietet gleichzeitig den Vorteil, dass o-Toluidm als. Ausgangsmaterial benutzt werden kann, das heisst eine leicht in eider fur medi- zinische Synthese gen gend reinen Form erhÏltliche Verbindung.

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
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mit einer Verbindung der Formel (III)
YNZR (III) kondensiert, wobei X einen mit der Gruppe Y reak tionsfähigen und abspaltJbaren Rest, Y einen mit der Gruppe X reaktionsfähigen und abspaltbaren Rest bedeutet und Z ein W ssensstoffatom oder eine Schutz- gruppe bedeuten, welch letztere nach der Kondensation entfernt wird.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lö sungsmittel durchgeführt ; da die Ausgangsstoffe ver schieden sein können, kann die Umsetzung nach Umständen und in Abhängigkeit von der Reaktionsfähig- keit der Ausgangsstoffe in einigen Fällen unter Abkühlung und in anderen Fällen, vorzugsweise unter Erwär- mung auf mehr oder weniger erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird eine Propiotoludid-Verbindung, die in der a-Stellung mit einem reaktionsfÏhigen Substituent substituiert ist, verwendet. Diese Verbindung kann auch gleichzeitig mit der Kondensation nach der Erfindung hergestellt werden, und zwar dadurch, dass o-Toluidin oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in an sich bekannter Weise zur Reaktion mit einem Pro pionsäurederivat gebracht wird, das an der Carbonyl- gruppe, und mit Rücksicht auf die fortgesetzte Reaktion selbstverständlich auch in a-Stellung, reaktionsfähig ist.

Vorteilhafte Substituenten in der a-Stellung sind die Halogene, vorzugsweise Brom oder Chlor, oder eine p-Toluolsulfonylgruppe. Weitere Einzelheiten hier über gehen aus den Ausführungsbeispielen hervor.

Als zweiter Ausgangsstoff wird vorzugsweise ein Monoalkylamin als solches verwendet, da es gewöhn- licherweise leicht zugänglich ist und mit den genannten Propionsäurederivaten leicht reagiert. Geeignete Derivate sind beispielsweise die Natriumverbindung, NaNHR, die bei sehr niedriger Temperatur, z. B.-50 C, zur den Reaktion mit halogensubstituierten Propio-o-toluidid gebracht werden kann, und Amine, worin ein Wasser stoffatom durch eine p-Tolouensulfonylgruppe oder die Gruppe (CH3) 3Si- ersetzt ist, wobei bromsubstituiertes Propio-o-tolouidid bevorzugt wird.

Um Nebenreaktionen entgegenzuwirken, kann Z eine Schutzgruppe, z. B. eine Carbobenzoxygruppe sein, die nach der Kondensation entfernt wird.

Für die klinische Anwendung werden die betreffen- den Verbindungen vorzugsweise in ihre Salze umgewandelt. Pharmakologisch wertvolle Salze sind beispiels- weise die Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sul fate, Metansulfonate, Sulfaminate, Azetate, Propionate, Laktate, r Zitrate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Malate, Ascorbate und Succinate.

Der klinische Wert der vorliegenden Verbindungen kann auf Grund einiger pharmazeutischer Versuche beurteilt werden, die durchgeführt worden sind. Die folgende Tabelle ist eine. Aufstellung der Ergebnisse von Versuchen mit verschiedenen Verbindungen gemäss der obigen allgemeinen Formel, worin R die in der Tabelle unter Verbindung angegebene Bedeutung hat, wäh- rend Lidocain als Bezugsstandard angegeben ist. Die Verbindungen sind in Form ihrer Hydrochloride geprüft worden. Die Versuche sind nach Standardmetho- den der Technik durchgeführt worden. Toxizitätsprü- fungen wurden an Mäusen durch subkutane und intravenöse Injektionen vorgenommen.

Die Zahlen sind die Mengen der Verbindung in Gramm je Kilogramm (g/kg) und Milligramm je Kilogramm (mg/kg) des K¯rpergewichtes der MÏuse, welche die letalen Dosen f r 50 % der geprüften Tiere sind. Irritation wurde bei subkutaner Injektion in Kaninchenohren und in die Innensaite des Unterarmes von Menschen beobachtet, und sie bezieht sich auf die Wirkung an der Injektions- seite. Der anästhetische Effekt wurde bei subkutaner Injektion in der Innenseite des Unterarmes eines Mannes geprüft. Dabei wurde die Latenzzeit (lat.) sowie die Dauer (dur.) beobachtet.

Tabelle
Pharmazeutische Prüfungen
Toxizität Irritation Anästhetischer Effekt
Verbindung als Base subkutan intravenos Kaninchenohr Mann Mann subkutan Kaninchenohr g/kg mg/kg subk. lat. dur.

1 Lidocain 0, 40 37 (+) 0 1 1 2 R =-CzHS 0, 72 42 (+) 0 1 0, 9 3 R =-C3H7 (n) 0, 83 40 0 0 1 1 4 R = -C3H7(iso) 0, 73 43 (+) 5 R =-C4H9 (iso) 0, 55 19 + (+) 0 1 0, 8 6 R =-C4H9 (n) 0, 38 24 +++ 0 1 0, 9
Ferner haben klinische Versuche mit der Verbin- dung 3, die nach der obigen Tabelle besonders guf- stige Eigenschaften zu besitzen scheint, gezeigt, dal3 diese Verbindung dem Lidocain als Leitungsanästheti- kum eindeutig überlegen ist.

Aus diesen Versuchen ist ersichtlich, dass aRe fünf Verbindungen nach der Vorliegenden Erfindung (2 bis 6) mindestens so gut wie Lidocain hinsichtlich des an ästhetischen Latenzeffektes sind, und wenn man die Fehlergrenzen berücksichtigb, haben sie eine ebenso lange Dauer wie diese Vergleichsverbindung. Am über- raschendsten ist, dass die VerMndungen 2 bis 4, in denen R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen ist, dem Lidocain nicht nur gleich, sondern sogar noch beträchtlich weniger giftig sind als diese Vergleichsverbindung und auch gleich Lidocain hinsichtlich der Irritation zumindestens beim Menschen, was für klinische Ver wendungtatsächlichwesentlich ist.

Es ist zu betonen, dass die n-Propylverbindung einen etwas, geringeren irritierenden Effekt als Lidocain hat. Auch ist es sehr über raschend, dass die Butylverbindungen (5 und 6) dem Lidocain hinsichtlich der Irritation beim Menschen und der Giftigkeit nahekommen. Das Kaninchenohr ist sehr empfindlich, und die für die Irritation an Kaninchen- ohren mit der n-Butylverbindung (6) erhaltene, relativ starke Irritation kann bezeichnend sein, da sie anzudeuten scheint, dass die Kette der Methylengruppen nicht zu lang sein darf.

Da die Isobutylverbindung ent- schieden besser als die n-Butylverbindung ist und sich stark den Athyl-und Propylverbindungen nähert, würde die Schlussfolgerung gerechtfertigt erscheinen, dass Verbindungen dieser allgemeinen Formel, in denen die Alkylgruppe R nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome in gerader Aufeinanderfolge ausgehend vom Aminostick- stoff hat, das heisst Iso-, sec.- und terfc-butylverbindungen eine Gruppe wertvollerer anästihetischer Verbin- dungen bilden werden als solche mit langeren Kohlen- stoffatomketten. Innerhalb dieser Verbindungsgruppe, in der die Alkylgruppe R nur 2 oder 3 C-Atome enthält, bilden sie eine wertvollste Gruppe.

Beispiel 1 (a-Athylaminopropio)-o-toluidid
1 Mol o-Toluidin wird in. 800 cm3 EisessigsÏure aufgelöst. Die Mischung auf 10 abgekühlt, worauf 1, 1 Mol a-Brompropionylbromid zugegeben wird. Die Mischung wird heftig etwa 1 Minute gerührt undl eine Lösung von Natriumacetat (330 g CH3COONa3H20 in 1380 cm3 Wasser) oder eine andere Puffer-oderAlkali sierungssubstanz oder-lösung wird du einem Anteil zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann eine halbe Stunde gesch ttelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrock- net. Das Produkt ist ausreichend rein f r weitere Ver arbeitung.

Ausbeute : 70-80 % der sTheorie. Smp. 133-134 .

1 Mol des Brompropiotoluidids, das man so erhalten hat, wird mit einer Lösung von 2, 7 Mol MonoÏthylamin in 500 cm3 wasserfreien Benzols vermischt. Die Reaktionsmischung wird dann 8 Stunden in einem Auto klaven auf 80 erwärmt. Im Anschluss an den Abschluss der Reaktion wird die Mischung mit absolutem Ather verdünnt und d'ann das ausgefällte Athylenaminhydrobromid abfiltriert. Die Ather-Benzollösung wird dann mit 4n HO extrahiert, bis der Extrakt mit Ammoniak keine Trübung mehr zeigt. Die vereinigten Extrakte werden einmal durch Schütteln mit Situer gewaschen. Der ¯tiherextrakt wird abgegossen und die wässrige Phase durch Zusatz einer konzentrierten, wÏ¯rigen Ammoniaklösung alkalisiert.

Die freigesetzte Base wird in Abher aufgenommen. Nach Trocknung ber Na2SO4 wird die Atherlösung eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, um ein farbloses Ol vom Kp. 145 bis 147 /0, 9 mm zu liefern. Das Ö1 ersbarrt zu farblosen Kristallen mit dem Verfestigungspunkt von 36 bis 37 . Ausbeute : 80%.

Beispiel 2 (a-Athylaminopropio)-o-toluidid
1 Mol o-Toluidin wird im FürLffachen se3nes Volumens eines wasserstoffl¯slichen organischen Lösungsmittels (Aceton, Dioxan usw.) aufgelöst. Die Lösung wird auf 10 abgekühlt, und 1, 2 Mol a-Bromprionylbromid wird zugesetzt. Darauf wird eine Lösung von Natriumacetat wie im Beispiel 1 oder eine andere Puffer-oder Alkalisierungssubstanz z oder -l¯sung hinzuge- fügt und die Reaktionsmischung in derselben Weise wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute : 75-80%.

Statt eine Puffersubstanz oder-lösung zuzusetzen, kann die doppelte Menge o-Totuidin bei, der Synthese benutzt werden.

Beispiel 3 ($&alpha;-n-Propylaminopropio)-o-toluidid 1 Mol a-Brompropio-o-toluidid wird mit einer Lösung von 3 Mol n-Propylamin in 500 cm3 wasserfreiem Benzol vermischt und die Reaktionsmischung in einem Autoklaven 8 Stunden auf 80 erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird wie im Beispiel l behandelt. Die Base wird als farbloses 01 erhalten.

Kp. 159-162 /0, 1 mm. Ausbeute : 55%,
Beispiel 4 (a-n-Butylaminopropio)-o-'toluidid
1 Mol a-Brompropio-o-toluidid und 2, 7 Mol n Butylamin, aufgelöst in 1 Liter wasserfreiem Benzol, werden unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt. Wenn die Reaktionsmischung abgekühlt ist, wird sie mit 1 Liter absolutem Äther verdünnt. Nach dom Filbrieren wird die Base als Hydrochlorid durch Zusatz eaner Lösung von Chlorwasserstoff in Ather ausgefällt. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, und man erhält farblose Kristalle; Smp. 175-177 . Ausbeute : 82%.

Beispiel 5.

(&alpha;-Isopropylaminopropio)-o-toluidid &alpha;-Brompropio-o-toludid wird in derselben Weise wie im Beispiel 3 mit dem einzigen Unterschied umgesetzt, dass Isopropylamin anstele von Propylamin benutzt wird. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wird sie mit absolutem Äther verdünnt und der erhal tene Niederschlag (Isopropylaminhydrobromid) abfiltriert. Die Äther-Benzollösung wird dann mit HC1 in Ather behandelt, und das so erhaltene Hydrochlorid der Base wird aus Wasser unter Zusatz einiger cm3 Chlor- wasserstoffsäure umkristallisaert, um farblose Krdtalle vom Sp. 236-237¯ zu liefern. Ausbeute : 75 %.

Beispiel 6 (a-Isobutylaminopropio)-o-toluidid
1 Mol a-Brompropio-o-boluidid wird 8 Stunden zu- sammen mit 2, 7 Mol Isobutylamin in 1 Liter wasserfreiem Benzol auf 80 erwärmt. Nach der Abkühlung wird die Ausfällung mit überschüssigem HC1 in Ather vorgenommen. Der erhaltene Hydrochloridriederschlag wird abgesaugt und mit geringen Mengen kalten Wassers gewaschen. Die so erhaltene Substanz kann dwrch Umkristalisaion aus Wasser gereinigt werden. Sie wird in Form farbloser Kristalle vom Sp. 221-223¯ erhalten. Ausbeute : 75 %.

In derselben Weise kann man (a-sec.-Butylamino- propio)-o-toluidid erhalten. Aus dem Hydrochlorid kann die Base als farbloses 61t gewonnen werden. Kp. 148 bis 150 /0, 7 mm Hg.

Beispiel 7 (&alpha;-¯thylaminpropio)-o-toluidld
1 Lösung von 1 Mol a- (p-Toluolsulphonyloxy)-pro- pionylchlomd der Formel CHaC6H4SO20CH (CH3) COCI in 400 cm3 wasserfreiem Benzol wird langsam zu einer Lösung von 1 Mol o-Toluidin in 600 cm3 wasserfreiem Benzol gegeben. Die Zugabe ist durch WÏrmeentwicklung begleitet, und wenn diese vorüber ist, wird die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.

Beim Abkühlen kristallisiert a-(p-Toluolsulphonyloxy)- propio-o-toluidid aus der filtrierten L¯sung.

Ausbeute : 80 %.

1 Mol der so erhaltenen Tolualsulphonylverbindung wird mit einer Lösung von 2, 7 Mol MonoÏthyiamin in 500 cm3 wasserfreiem Benzol vermischt und in einem Autoklaven 8 Stunden auf 80 erwärmt. Die Isolierung wird gemäss der Beschreibung im Beispiel 1 durchgef hrt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen der Formel (I) EMI4.1 wobei R eine Alkylgruppe mit 2-4 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel (III) YNZR (III) kondensiert, wobei X einen mit der Gruppe Y reak tionsfähigen und abspaltbaren Rest, Y einen mit der Gruppe X reaktionsfähigen und abspaltbaren Rest und Z ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, welch letztere nach der Kondensation entfernt wird.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt in ein Salz umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe mit 3 C-Atomen ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Z eine Carbobenzoxygruppe bedeutet.