CH415627A

CH415627A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH415627A
Application number: CH870862A
Authority: CH
Inventors: Jany Dr Renz; Jean-Pierre Dr Bourquin; Hans Dr Winkler; Conrad Dr Brueschweiler; Schwarb Gustav
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1962-07-19
Filing date: 1962-07-19
Publication date: 1966-06-30

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     heterocyclischen        Verbindungen       Es wurde     gefunden,    dass man zu neuen     hetero-          cyclischen    Verbindungen der Formel I (siehe Formel  blatt), worin     R1    eine niedere     Alkylgruppe,        R2    Wasser  stoff oder eine niedere     Acylgruppe,        Hal    Chlor, Brom  oder Jod bedeuten, n für 1 oder 2 und ein X für  Wasserstoff, das     andere    für eine niedere     Alkylsulfonyl-          gruppe    steht,

   gelangt, indem man eine Verbindung  der Formel     II    mit einem     Halogenalkylamin    der  Formel HI,     worin    Y Chlor oder Brom bedeutet, kon  densiert.     Erfindungsgemäss    erhaltene     Verbindungen     der Formel I, worin     R2    eine niedere     Acylgruppe    be  deutet, kann man nachträglich auf an sich     bekannte     Weise     entacylieren.     



  Die Ausführung des     Vefahrens    erfolgt beispiels  weise so, dass ein primäres oder sekundäres Amin der  Formel     II    in einem geeigneten     Lösungsmittel,    wie  z. B. Benzol,     Toluol,        Xylol,    Chlorbenzol, gelöst und in       Gegenwart    eines     alkalischen        Kondensationsmittels,     wie z.

   B.     Alkaliamiden    oder     Alkalihydroxyden,    bei  erhöhter Temperatur mit     einem        Halogenalkylamin     der Formel     III    umgesetzt     wird.    Nach beendeter Um  setzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser     ausge-          schüttelt    und die organische Lösung mit verdünnten  Mineral- oder organischen Säuren     extrahiert.    Aus der       wässrigen    Phase wird die Base durch Versetzen mit       Alkalilaugen    oder Ammoniak abgeschieden. Nach  Aufnahme der abgeschiedenen Base in einem mit  Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B.

    Benzol, und Verdampfen des Lösungsmittels unter       vermindertem    Druck wird die Base durch     Kristalli-          sation    oder durch Destillation im     Hochvakuum    ge  reinigt und gegebenenfalls     mit    geeigneten anorgani  schen oder organischen Säuren in     Salze        übergeführt.     Wurde eine Substanz der Formel     II    eingesetzt, bei  welcher     R2    eine niedere     Acylgruppe    ist, kann nach  der Kondensation, wie schon gesagt,     entacyliert    wer-    den,

   was durch Kochen     mit    einer     wässrigen    Mineral  säure oder mit einem     Alkalihydroxyd    in einem höhe  ren Alkohol     durchgeführt    werden kann. Die Aufarbei  tung des Reaktionsproduktes geschieht     dann    wie oben  geschildert.

   Die nach dem     vorliegenden        Verfahren     hergestellten neuen     Diphenylsulfide    zeichnen sich ins  besondere durch gute     spasmolytische        Wirkung    aus,

       ein-          zelne    Verbindungen wirken am isolierten Meerschwein  chendarm um ein     Vielfaches    stärker     spasmolytisch    als       Papaverin.    Darüber hinaus können die     erfindungsge-          mässen    Verbindungen zu den entsprechenden     Pheno-          thiazin-Derivaten        cychsiert    werden, die sich durch  narkosepotenzierende, motorisch dämpfende und       kataleptische    Eigenschaften     auszeichnen.     



  <I>Beispiel 1</I>       2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"        @-äthyl-1"]-          acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid     50,0 g     2-Brom-2'-acetamino-4'-methylsulfonyl-          diphenylsulfid        [Smp.    151 bis 153  C, hergestellt durch       Acetylierung    von     2-Brom-2'-amino-4'-methylsulfonyl-          diphenylsulfid    vom     Smp.    125 bis 127 ] und 5,

  85 g  fein pulverisiertes     Natriumamid    werden in 200     cm3          abs.        Xylol    unter Rühren während 1 Stunde bei 180        Ölbadtemperatur    am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.  Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man     innert     11/2 Stunden eine Lösung von 22,1 g     2-(1'-Methyl-          piperidyl-2')-1-chlor-äthan    in 25     cm3        abs.        Xylol    zu  tropfen.

   Nach weiteren 5 Stunden Erhitzen wird das  Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von  10g     Ammoniumchlorid    dreimal mit 25     cm3    Wasser  ausgeschüttelt. Man extrahiert die     Xylollösung    mit  450     cm3    15 %     iger    wässriger Weinsäure, wäscht den       Weinsäureextrakt    mit 150     cm3    Benzol und macht ihn  mit 110     cm3        konzentrierter    wässriger Natronlauge       phenolphthalein-alkalisch.    Die ausgeschiedene ölige    
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    Base <SEP> wird <SEP> in <SEP> total <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> aufgenommen,

   <SEP> der
<tb>  Benzolauszug <SEP> mit <SEP> 75 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über
<tb>  Kahumcarbonat <SEP> getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> unter <SEP> vermin  dertem <SEP> Druck <SEP> eingedampft. <SEP> 12,6 <SEP> g <SEP> des <SEP> Eindampfrück  standes <SEP> werden <SEP> in <SEP> 65 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Alkohol <SEP> gelöst <SEP> und
<tb>  mit <SEP> äthanolischem <SEP> Chlorwasserstoff <SEP> bis <SEP> zur <SEP> kongo  sauren <SEP> Reaktion <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> zweimaligem <SEP> Umkri  stallisieren <SEP> aus <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb>  2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]  acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid  hydrochlorid
<tb>  vom <SEP> Smp.

   <SEP> 188 <SEP> bis <SEP> 190 .
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]  amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid
<tb>  Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 51,3 <SEP> g <SEP> 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl  piperidyl-2"@äthyl-1"] <SEP> - <SEP> acetamino-4'-methylsulfonyl  diphenylsulfid-hydrochlorid <SEP> in <SEP> 480 <SEP> cm3 <SEP> 18 <SEP> % <SEP> iger
<tb>  wässriger <SEP> Salzsäure <SEP> wird <SEP> während <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb>  160  <SEP> Ölbadtemperatur <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht.

   <SEP> Nach
<tb>  dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> mit <SEP> etwa <SEP> 250 <SEP> cms <SEP> konzentrierter
<tb>  wässriger <SEP> Natronlauge <SEP> bis <SEP> zur <SEP> phenolphthalein-alkali  schen <SEP> Reaktion <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> ausgeschiedene <SEP> Base
<tb>  mit <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> Benzollösung <SEP> wird
<tb>  mit <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über <SEP> Pottasche
<tb>  getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> eingeengt. <SEP> Nach <SEP> zweimaligem
<tb>  Umkristallisieren <SEP> des <SEP> Eindampfrückstandes <SEP> aus
<tb>  Aceton <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb>  2-Brom-2'-[2"-(N <SEP> methyl-piperidyl-2"')-äthyl <SEP> 1"]  amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid
<tb>  vom <SEP> konstanten <SEP> Smp. <SEP> 123 <SEP> bis <SEP> 125 .

         <I>Beispiel 3</I>       2-Chlor-2'-[2"-(N        methyl-piperidyl-2"l-äthyl-1"]-          amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid     Eine Lösung von 328 g     2-Chlor-2'-amino-4'-äthyl-          sulfonyl-diphenyl    und 186 g     2-(N-Methyl-piperidyl-          2')

  -1-chloräthan    in 2000     cm3        Toluol        wird    bei 150        Ölbadtemperatur    unter     Rühren        mit        Wasserabscheider     am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt und     in    die siedende  Lösung     während        1r/2        Stunden    168 g fein     pulverisiertes          Kaliumhydroxydportionenweiseeingetragen.    Nachwei  teren 5 Stunden Kochen wird das     Reaktionsgemisch          abgekühlt,

      mit 750     cm3    Wasser gewaschen und     die     basischen Substanzen daraus mit 1400     cm3    15 %     iger     wässriger Weinsäure     extrahiert.    Nach dem Auswaschen  des     Weinsäureextraktes    mit 500     cm3    Benzol     wird    die  ser     mit        etwa    350     cm3        konzentrierter    Natronlauge       phenolphthalein-alkalisch    gestellt und die ausgeschie  dene Base     in    1500     cm3        

  Benzol        aufgenommen,    die       Benzolschicht    mit 500     cm3    Wasser gewaschen und  eingeengt und der     Eindampfrückstand    aus 750 cm!  Aceton     kristallisiert.    Nach     nochmaligem        Kristallisieren     aus Aceton     erhält    man das analysenreine       2-Chlor-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]-          amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid     vom     konstanten        Smp.    110 bis 112 .

      <I>Hydrochlorid</I>  Eine Lösung von 16,0 g Base in 60     cm3        abs.     



  Äthanol     wird    mit     äthanolischem    Chlorwasserstoff bis  zur kongosauren Reaktion versetzt und gekühlt. Nach       einmaligem        Kristallisieren    des     Salzes    aus 50     cm3        abs.     Äthanol     erhält    man das analysenreine       2-Chlor-2'-[2"-(N-methyl    piperidyl-2"')-äthyl-1"]       amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid-          hydrochlorid     vom     Smp.    177 bis 179 .  



  Das als     Ausgangsprodukt    verwendete     2-Chlor-2'-          amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid    kann wie folgt  dargestellt werden:     p,p'-Dichlor-diphenyl-disulfid    wird  mit     Natriumsulfid    gespalten und das so erhaltene       p-Chlorthiophenol    durch     Alkylierung    mit     Diäthylsulfat     in     p-Äthylmercapto-chlorbenzol        (Kp.    109 bis     112 /     12 mm) übergeführt.

   Das     p-Äthylmercapto-chlorben-          zol    wird mit Wasserstoffperoxyd     in    Eisessig zu     p-          Äthylsulfonyl        chlorbenzol        (Smp.    37 bis 39 ) oxy  diert und     anschliessend    nitriert.

   Das so erhaltene     2-          Chlor-5-äthylsulfonyl-nitrobenzol        (Smp.    98 bis 100 )  wird     mit    dem     Natriumsalz    des     o-Chlorthiophenol    zu       2-Chlor-2'-nitro-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid        (Smp.     144 bis 146 )     kondensiert    und diese Verbindung  mit Eisen und Salzsäure zu     2-Chlor-2'-amino-4'-äthyl-          sulfonyl-diphenylsulfid    reduziert.  
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Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyl- sulfid-Derivaten der Formel I, worin. R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Acyl- gruppe, Hal Chlor, Brom oder Jod bedeuten, n für 1 oder 2 und ein X für Wasserstoff, das andere für eine niedere Alkylsulfonylgruppe steht, dadurch gekenn zeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Halogenalkylamin der Formel III, worin Y Chlor oder Brom bedeutet, kondensiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Rg eine niedere Acylgruppe bedeutet, ent- acyliert.