CH416636A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Es wurde gefunden, dass man zu neuen hetero  cyclischen    Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin   R,    und   R2    je eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für   1    oder 2 steht, gelangen kann, indem man ein Diphenylsulfidi-Derivat der Formel   II,    worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, cyclisiert.



   Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein Diphenylsulfid-Derivat der Formel II in einem geeigneten L¯sungsmittel, wie z. B.



  Dichlorbenzol, Dekalin, Dimethylformamid u. a. m. nach Zusatz eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B.   Alkalicarbonaben    oder Alkalihydroxyden und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kupferpulver lÏngere Zeit erhitzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird filtriert und das Filtrat, wenn es sich um ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel handelt, drekt mit einer verdünnten   Mineral-oder    organischen Säure extrahiert. Handelt es sich um ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wird dieses zuerst durch Einengen im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst und dann erst mit Säure extrahiert. Aus dem Säureauszug werden die neuen Substanzen durch Versetzen mit Laugen bzw.

   Ammoniak wieder ausgeschieden und, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden, abfiltriert, andernfalls in Benzol oder einem andern, mit Wasser nicht mischbaren Lö  sungsmittel    aufgenommen und dann durch Eindampfen wieder vom Lösungsmittel befreit. Die Basen k¯nnen durch Kristallisation aus einem geeigneten Lö  sungsmittel    oder durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren, sowie mit 8-Chlortheophyllin   über,, eführt werden.   



   Die nach dem vorliegenden Verfahren   hergestell-    ten basischen   Phenothiazin-Derivate sind    bei Zim  niertemperatur Ölig oder kristallin und bilden    mit Säuren, sowie mit   8-Chlor-theophyllin kristalline be-    ständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch,   hypnotisch    oder analgetisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur   Narkosevorb : ereitung.    Sie wirken ausserdem motorisch stark dämpfend und besitzen kataleptische Eigenschaften, sie können daher auch als Neuroplegica verwendet werden.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise durch Kondensation von   Verbindun-    gen der Formel   III,    worin Rs Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe bedeutet, mit einem Halogenalkylamin der Formel IV, worin Y für Chlor oder Brom steht, dargestellt werden.



   Diese Kondensation kann vorteilhafterweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Ge  genwart    eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Wurde eine Substanz der Formel III eingesetzt, bei welcher   Ra    eine niedere Acylgruppe ist, muss das Kondensa  tionsprodukt    vor der weiteren Umsetzung entacyliert werden, was durch Kochen mit einer wässrigen Mineralsäure oder mit einem Alkalihydroxyd in einem höheren Alkohol durchgeführt werden kann.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



  Die Schmelzpunkte sind korrigiert.



   Beispiel 1 :
3-Methylsulfonyl-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")   dthyl-l']-phenothiazin   
Ein Gemisch von 20, 0 g   2-Brom-2' [2"- (N-methyl-      piperidyl-2"')-äthyl-1"]-amino-4'-methylsulfonyl-      diphenylsulfid    (Smp.   123-125 ),    11, 4 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0, 75 g Kupferpulver und   200    ccm Dimethylformamid wird unter Rühren bei   210  Ölbadtemperatur während    48 Std. am R ckfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom   Lösungsmit-    tel befreit. Der   Eindampfungsrückstand    wird in 200 ccm Benzol gelöst und mit 100 ccm 15proz. wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt.

   Nach dem   Auswa-    schen des Weinsäurextraktes mit 75 com Benzol wird dieser mit 25 ccm konz. Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt, die ausge  schiedene    Base in 150 ccm Benzol aufgenommen, der   Benzolauszug    mit 75 ccm Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eigeengt.



  Nach dreimaligem Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton und Versetzen mit Petroläther erhÏlt man das reine 3-Methylsulfonyl-10-[2'-(N  methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin    vom Smp.



     121-123 .   



   Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Brom   2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]-amino-4'-      methyl-sulfonyldiphenylsulfid    kann wie folgt dargestellt werden :
50, 0   g    2-Brom-2'-acetamino-4'-methylsulfonyldiphenylsulfid [Smp. 151-153¯, hergestellt durch Acetylierung von 2-Brom-2'-amino-4'-methylsulfo  nyl-dLiphenylsulfid    vom Smp.   125-127 ]    und 5, 85    g    fein pulverisiertes Natriumamid in 200 ccm abs.



  Xylol werden unter Rühren während   1    Stunde bei   180  Ölbadtemperatur    am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,   lässt    man innert   1t/2    Std. eine Lösung von 22, 1 g   2- (N-Methyl-    piperidyl-2')-1-chloräthan in 25 ccm abs. Xylol   zu-    tropfen. Nach weiteren 5 Std. Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit 25 ccm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die   Xylollösung    mit 450 ccm 15proz. wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 ccm Benzol und macht ihn mit 110 konz.

   Natronlauge   phenolphthalein-alkalisch.    Die ausgeschiedene ¯lige Base wird in total 300 ccm Benzol aufgenommen, der   Benzolauszug    mit 75 ccm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.



  12, 6 g des   Eindampfrückstandes    werden in 65 ccm abs. Alkohol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur   kongosaunen    Reaktion versetzt.



  Nach zweimaligem Kristallisieren aus abs. Athanol erhält man das reine   2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperi-    dyl-2")-Ïthyl-1"]-acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid-hydrochlorid vom konstanten Smp. 188  190 .   



   Eine Lösung von 51, 3 g   2-Brom 2'-[2"(Neethyl-    piperidyl-2"')-Ïthyl-1"]-acetamino-4'-methylsulfonyl  diphenylsulfid-hydrochlorid    in 480 ccm   18proz.    wÏs  seriger    Salzsäure wird während 6 Std. bei   160     Íl badtemperatur am RückfLuss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit ca. 250 ccm konz. Natronlauge bis zur   phenolphthalein-alkalischen    Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit 300 ccm Benzol extra  hiert.    Die   Benzollösung wird    mit 100 ccm Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt.

   Nach zweimaligem Umkristallisieren des Eindampfr ckstandes aus Aceton erhält man das reine   2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-       l"]-amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid    vom kon  stanten    Smp.   123-125 .   



   Beispiel 2 :    3-Athylsulionyl-10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-  äthyl-l'-phenothiazin   
Ein Gemisch von 100 g   2-Chlor-2'- [2"- (N-      methyl-piperidylW2"')-äthyl-l"]-amino-4'-äthylsulfo-      nyl-diphenylsulfid    (Smp.   110-112 ),    30, 5 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 4 g Kupferpulver und 1000 ccm Dimethylformamid wird unter Rühren bei   210     Ílbadtemperatur wÏhrend 15 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in   400    ccm Benzol gelöst und mit 400 ccm   15proz.    wÏsseriger Weinsäure ausgesch ttelt.

   Nach dem Waschen des Weinsäureextraktes mit 200 ccm Benzol wird dieser mit 100 ccm konz. Natronlauge bis zur   phenolphthalein-    alkalischen Reaktion versetzt, die ausgeschiedene Base in 500 ccm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 200 ccm Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach dreimaligem Kristallisieren des   Eindampfrückstandes    aus Aceton erhält man das reine   3-Athylsulfonyl-    10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-phenothiazin vom Smp.   105-107    
Benzolsulfonat :
14, 0 g Base und 5, 85 g Benzolsulfonsäure werden kochend in 60 ccm abs.   Äthanol gelöst und die Lö-    sung anschliessend abgekühlt.

   Das auskristallisierte Salz wird aus 60 ccm abs. ¯thanol kristallisiert, wobei das reine   3-Athylsulfonyl-10- [2'- (N-methyl-      piperidyl-2")-äthyl-1'-phenothiazinibenzosulfonatvom    Smp. 147-149¯ erhalten wird.



   Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Chlor   2'-[2"(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-l"]-amino-4'-      äthylsulfonyl-diphenylsulfid kann    wie folgt dargestellt werden :
Eine Lösung von 328 g   2-Chlor-2'-amino-4'-      äthylsulfonyl-diphenylsulfid    und 186 g   2- (1'-Methyl-    piperidyl-2')-1-chlorÏthian in 2000 ccm Toluol wird bei   150     Ölbadtemperatur unter Rühren mit Wasserabscheider am Rückfluss zum Sieden erhitzt und in die siedende Lösung während   1'/2    Std. 168 g fein   pulversisiertes Kaliumhydroxyd portionenweise    eingetragen. Nach weiteren 5 Std.

   Kochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 750 ccm Wasser gewaschen und die basischen Substanzen daraus mit 1400 ccm   15proz.    wÏsseriger Weinsäure extrahiert.



  Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 500 ccm Benzol wird dieser mit ca. 350 ccm konz. 



  Natronlauge   phenolphthalein-alkalisch gesbellt    und die ausgeschiedene Base in 1500 ccm Benzol aufgenommen, die   Benzolschicht mit    500 ccm Wasser gewaschen und eingeengt und der   Eindampfrück-    stand aus 750 ccm Aceton kristallisiert. Nach noch  maligem    Kristallisieren aus   Aceton erhiält    man das analysenreine   2-Chlor-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-      2"')-äthyl-l"]-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid    vom konstanten Smp.   110-112 .   



   Das   2-Chlor-2'-ammo-4'-äthyl-sulfonyl-diphenyl-    sulfid kann wie folgt dargestellt werden : p,   p-Dichlor-    diphenyl-disulfid wird mit Natriumsulfid gespalten und das so erhaltene   p-Chlorthiophenol    durch Alkylierung mit   Diäthylsulfat    in   p-Äthyhnercaptochlorbenzol    (Kp.   109-112 /12      mm)    übergeführt. Das p-Äthyl  mercaptoshlorben, zol    wird mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig zu   p-Athylsulfonyl-chlorbenzol    (Smp.



     37-39 )    oxydiert und   anschliessend nitriert.    Das so   erhaltene 2-Chlor-5-äthylsulfonyl-nitrobenzol    (Smp.



     98-100 )    wird mit   dbm    Natriumsalz des   o-Chlor-    thiophenol zu 2-Chlor-2'-nitro4'-äthylsulfonyl-di  phenylsulfid    (Smp.   144-146 )    kondensiert und diese Verbindung mit Eisen und Salzsäure zu   2-Chlor-2'-      amino-4'-äthylsulfonyltdiphenylsulfid reduziert.   
EMI3.1     

EMI3.2     

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, und R2 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für 1 oder 2 steht, durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel II, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, darstellt.