Verfahren zur Herstellung neuer 18-Azido-desoxy-reserpsäureester und deren Salzen Das 18-Desoxy-18-azido-methylreserpat der Formel 1
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ist noch nicht in der Literatur beschrieben. Es wurde gefunden, dass diese Verbindung eine sehr spezifische affektiv dämpfende Wirkung besitzt, wie sie bislang bei keinem Rauwolfia-Alkaloid beobachtet wurde.
Zwar hemmt auch Reserpin zufolge seiner dämpfen den Wirkung sekundär bedingte Reaktionen, es ver stärkt aber gleichzeitig die hypnotische Wirkung einer unterschwelligen Dosis vom Urethan. Eine derartige Hypnotica-potenzierende Wirkung wird bei der neuen Verbindung erst durch sehr hohe Dosen erzielt; auch tritt hier keine blutdrucksenkende Wirkung auf, so dass also eine therapeutisch sehr wertvolle Wirkungs spezifität gegeben ist.
Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters des Methylreserpats der Formel 1I
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in welcher X einen Säurerest bedeutet, mit einem Alkaliazid.
Hierfür kommen insbesondere die Sulfonsäure- ester des Methylreserpats in Frage. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch einfaches Erhitzen der Re- aktionskomponente in einem geeigneten Lösungs mittel (vorzugsweise Dimethylformamid) bewirkt, wobei man zweckmässig unter Luftausschluss ar beitet.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten reaktions- fähigen Ester des Methylreserpats können z. B. ge wonnen werden, indem man Methylreserpat mit den entsprechenden N-Acylimidazolen in Gegenwart eines Alkalihydrids umsetzt.
Das 18-Desoxy-18-azido-methylreserpat lässt sich in seine Salze überführen, wenn man es in an sich bekannter Weise mit einer Mineralsäure (z. B. Salz säure, Phosphorsäure) oder einer organischen Säure (z. B. Weinsäure) umsetzt.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde gefunden, dass auch die 18-Azido-18-desoxy- reserpsäureester der Formel III
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in welcher R eine Alkylkette mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist, oder einen Aralkyl- bzw. Arylrest bedeutet, affektiv dämpfende Wirkung besitzen.
Bei den neuen Verbindungen III ist ebenso wie bei der Verbindung I für die Azidogruppe am C-18- Atom die normale oder die epi-Konfiguration mög lich (IIIa und IIfb):
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 18-Azido-18- desoxy-reserpate und ihrer Salze.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbin dungen erfolgt aus den Reserpsäurederivaten der Formel IV
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in welcher X einen Säurerest bedeutet, durch Um setzung mit einem Alkaliazid.
<I>Beispiele</I> 1. 1,33 g (0,01 Mol) 18-O-Brosyl-methylreserpat (Fp. 219 ) werden in 60 ml absolutem Dimethyl- formamidi gelöst, mit 1,3g (0,02 Mol) Natriumazid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 600 ml Wasser zu und extrahiert erschöpfend mit Methylenehlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Auszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol- Methylenchlorid um und erhält auf diese Weise das 18-Desoxy-18-azido-methylenreserpat vom Fp. 234- 235 C; Ausbeute: 3,8 g= 87% d. Th.
WD 21 = -42,3(c=1 in Chloroform) C23H29N504 (439,5) Ber.: C 62,85; H 6,65; N 15,94%. Gef.: C 62,81; H 6,84; N 16,01 %.
Das Bitrat der Verbindung schmilzt bei 185- 187 C.
2. 5,68 g 18-O-Tosyl-methylreserpat (Fp. 225 ) werden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 1,3 g (0,02 Mol) Natriumazid versetzt und 6 Stunden unter Stickstoff auf 100 C erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 1. erhält man in 85%iger Ausbeute das 18-Desoxy-18-azido-me- thykeserpat vom Fp. 234-235 C.
3. 1,5 g 18-Desoxy-18-bromo-methylreserpat [Fp. 219-220 ; [a]D20 = -101, (c = 1 in Chloro form)] werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,5g Natriumazid versetzt und 2 Stunden unter Stickstoff auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylen- chlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen Methylenchloridauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Der Rückstand wird aus Isopropanol-Methylenchlo- rid umkristallisiert; Fp. 234 . Ausbeute: 1,3 g 18- Desoxy-18-azido-methylreserpat. Wie chromatogra- phische Untersuchungen gezeigt haben, handelt es sich um die 18-epi-Verbindung; sie ist identisch mit der gemäss Beispiel 1 und 2 gewonnenen Verbindung.
4. 1,35 g 18-O-epi-Brosyl-methylreserpat, Fp. 210 [J. Am. Cnem. Soc. 83, 2699 (1961)] und 1,35g Natriumazid werden in 30 ml abs. Dimethyl- formamid gelöst und 2 Stunden auf 100 erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 100 m' Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methy- lenchloridauszüge werden mehrmals mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va kuum zur Trockene gebracht.
Der Rückstand (0,85 g) wird aus Diisopropyläther-Methylenchlorid umkri stallisiert. Das auf diese Weise erhaltene normale 18-Desoxy-18-azido-methylreserpat bildet farblose Nadeln vom Fp. 214-215 (Zers.).
[a]D21 = -78,4 (c = 1 in Chloroform). C23H29N504 (439,5) Ber.: C 62,85; H 6,65; N 15,94 %; Gef.: C 62,51; H 6,64; N 16,03%.
5. 1,85 g 18-Desoxy-18-epi-brom-methylreserpat [FP. 218-220 ; [a]D20 = +5,6 (c =1 in; Chloroform)] und 1,85g Natriumazid werden in 30 ml abs. Di- methylformamid 2 Stunden auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute: 1,3 g 18-Desoxy-18-azido- methylreserpat, Fp. 214-215 .
<I>6.</I> 18-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-äthylester 5,9 g 18-O-Brosyl-reserpsäure-äthylester (Fp. 213-216 ) werden in 30 ml Dimethylformamid mit 3 g Natriumazid unter Stickstoff 2 Stunden auf 100- 110 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 400 ml Methylenchlorid versetzt und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.
Die über Natrium sulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trok- kene gebracht und der Rückstand (3,75 g) aus Iso- propanol umkristallisiert. Die reine Verbindung (et wa 3 g) schmilzt bei 208-210 .
[a]D" = -121 0,6 (c=l; CHCl3) C24H31N504 <B>(453,55)</B> Ber.: C 63,56; H 6,89; N 15,44 %; Gef.: C 63,82;H 6,91;N 15,15 %;
<I>7. 18- epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-n-butyl-</I> ester 3,3 g 18-O-Brosyl-reserpsäure-n-butylester (Fp.
213 ) und 1,5g Natriumazid werden in 30 ml Di- methylformamid unter Stickstoff 3 Stunden auf 100- 110 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Bei spiel 6). Der dabei erhaltene Rückstand von 1,95 g (83 %) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid um- kristallisiert; Fp. 230-231'.
<I>B.</I> I8-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-methoxy- äthylester.
3 g 18-O-Brosyl-reserpsäure-methoxyäthylester und 1,5g Natriumazid werden in 30 ml abs. Di- methylformamid unter Stickstoff 21/2 Stunden auf 100-100 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 6). Das Rohprodukt (1,87 g) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert; Fp. <B>1630.</B>
[u]D2o = -368 0,6 (c = 1; CHCl3) C25H33N505 (483,55) Ber.: C 62,10; H 6,88; N 14,48 %; Gef.: C 62,08; 11<B>6,98;</B> N 14,68 0/0.
<I>9.</I> 18-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-benzyl- ester 3 g 18-O Brosyl-reserpsäure-benzylester und 1,5 g Natriumazid werden in 25 ml abs. Dimethyl- formamid 3 Stunden unter Stickstoff auf 100-110 erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6) wird das Rohprodukt (3,89 g) aus Isopropanol umkristal lisiert;
man erhält auf diese Weise das Endprodukt in Form feiner Nadeln vom Fp. 217 .
[a]D2' - -.,7,2 0,5' (c = 2; CHCl3) C20H33N504 (515,6) Ber.: C 67,55; H 6,45; N 13,58 %; Gef.: C 67,33; H 6,53; N 13,78 0/0.
10.<I>18-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-phenyl-</I> ester 2,5 g 18-O Brosylreserpsäure-phenylester und 1,2 g Natriumazid werden in 25 ml abs. Dimethyl- formamid 3 Stunden unter Sitckstoff auf 110 er- hitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6) wird das Rohprodukt (1,55 g) aus Isopropanol umkristal lisiert; Fp. 240 .
[a]D20 = -129,8 0,3 (c = 1; CHCl3) C28H31N504 <B>(501,6)</B> Ber.: C 67,04; H 6,23; N 13,96 %; Gef.: C 66,83; H 6,60; N 14,03 0/0.