CH419132A - Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates der p-Aminosalicylsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates der p-Aminosalicylsäure

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CH419132A
CH419132A CH258562A CH258562A CH419132A CH 419132 A CH419132 A CH 419132A CH 258562 A CH258562 A CH 258562A CH 258562 A CH258562 A CH 258562A CH 419132 A CH419132 A CH 419132A
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Kominato Kiyoshi
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Kominato Kiyoshi
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Description


  Verfahren     zur    Herstellung eines     wasserlöslichen    Derivates der     p-Aminosalicylsäure       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein       Verfahren,    zur Herstellung der     wasserlöslichen    neuen  Verbindung     p-Aminosalicyl-glutamyl-ho@mocysteinyl-          thiamamidin        (Thiamamidin=Cre@atinyl-4-methyl-5-ss-          hydroxyäthyl-thiazol),    im folgenden mit P. S. C.     be4     zeichnet.  



  Ziel     der        vorliegenden    Erfindung ist     die        Schaffung     eines neuen,     wasserslöslichen        Heihn@ittels    gegen  Tuberkulose,     Idas    von einem unlöslichen     Tub@erkulo-          seheilmittel,    ,der     ,soigenannten        P.AS        albgeleitet    ist und  keine schädliche Wirkung weder auf     dien    Magen     noch     auf     ;

  dfie    Wäsche ausübt und     für        hypodermische    wie  für     intravenöse        Injektionen        verwendet        wenden    kann.  



  Das     erfindiungsgemässe        Verfahren    ist     dadurch          gekennzeichnet,        idass    man     einen        wirksamen        Bestand-          teil    Ader Art     Allium,        Scordinm    (1), oder     Einwirkung        dies          Enzyms    des Knoblauchs     unterwirft,    um das Abbau  produkt     Scormin        (vorläufig    so benannt)     au    erhalten,

         dieses        Scormnn        (II)        in    sein     Säunehalogennd        verwandelt     und     das    erhaltene     Säuneh@alogen        1d    mit     p-Äminosalä-          cylsäune    oder einem     ihrer        Salze    zur     neuen        Verbin@-          dung        p-Aminosialicyl=,gij;utaimyl@h:omocysteinyl-thna-          mamidin    umsetzt.

   Gemäss dem vorliegenden Verfah  ren kann     Idas    bisher     bekannte,    wasserunlösliche       Tuberkuloseheilmittel        PAS        wasserlöslich    gemacht  werden durch     Einführung        eines        Abbauprod        tuktes          eines    wirksamen     Bestandteils    der Art     Allium,

          und     daher     kann    .eine wirksame     Konzentration    durch Beine       kleine    Menge (der     wirksamen    Gruppe der     PAS        im:     Blut aufrecht ,erhalten wenden.

   Das     erfindungsge-          mässe        hergestellte        wasserlösliche,        Heilmittel        weist          gleichzeitig    die     Oxydatio@ns-Reiduktionswkkung    der         wirksamen        Bestandteile        Beis        Knoblauchs        usw.        auf.     



  Das     erfindiungsge.mäss        heilgestellte    P. S. C. .besteht  aus     lnellgelbbraunen        Säullen        vorn    Schmelzpunkt  137-139 C. P. S. C. ist eine sauer reagierende     Ver-          birvdung,    die in Wasser löslich ist     und        sich    in     Äthanol     und Methanol leicht löst. Auch die Natrium- und       Kaliumsalze,des    P. S.

   C.     !sind        in    Wasser     leicht        löslich.     Eine     wässrige    Lösung     der    neuen     Verbindung    wind       durch        Zusatz    von wässriger     Eisenchloridlösung    rot  violett     gefärbt.    Ihre Salze, wie das     Natriumsalz,    wer  ,den durch     Zusatz        einer    alkoholischen.     Ninhydrinlö-          sung    unter     Erwärmen    purpurrot gefärbt.

       Wenn        man.     die     neue        Verbindung        reit        6-normaler        Salzsäure        kocht     und neutralisiert     rund,anschl@iesisend    mit     Nitroprussidi-          Natrium    stark     :

  alkalisch    macht,     weist    die Lösung     einte     rotbraune Farbe auf und     kehrt    nach     einiger    Zelt     in     ,den     ursprünglichen        Zustand    zurück. Wind die Lösung  jedoch mit Eisessig sauer gemacht, -so weist sie     einte          blau-grüne    Farbe auf, die beim Kochen in Berliner  blau übergeht. Durch     Zusatz    von     Pneburda-Diazo-          reagens    wird P. S.

   C.     ider        Diazoneaktionunterworfen     und purpurrot     gefärbt.    Wind P. S. C.     ferner        zusam-          men    mit     konzentrierter        Alkalilaugegeschmolzen,    so       entwickelt    sich zuerst     Ammoniak    und es     bildet    sich  unter     Zusatz    von     wässriger        Bleiacetatlösung        eint     ,schwarzer     Niedersch#la:

  g.    Die     wässrige    Lösung der  neuen     Verbindung    reagiert positiv in     ider        Sakaguchi-          Reaktion.     



  Das     .erfindungsge@mässie        Verfahren    zur Herstel  lung der     neuen        Verbindung        kann    durch     folgende     Formeln     dargestellt        werden:       
EMI0002.0001     
    
EMI0003.0001     
    <I>Elementaranalyse des P. S.

   C.</I>  
EMI0003.0002     
  
    <I><U>K</U>ohl<U>ens</U>toff: <SEP> Ber<U>echn</U>et <SEP> <U>47,</U>92 <SEP> <U>%</U></I>
<tb>  Probe <SEP> Nr. <SEP> Probe <SEP> (mg) <SEP> C02 <SEP> (mg) <SEP> C <SEP> <B>VO</B>
<tb>  1 <SEP> 3,859 <SEP> 6,764 <SEP> 47,83
<tb>  2 <SEP> 3,576 <SEP> 6,277 <SEP> 47,90
<tb>  Mittel <SEP> <B>47,87</B>     
EMI0003.0003     
  
    <I><U>Wasserstoff: <SEP> Berechnet <SEP> 5,37</U> <SEP> %</I>
<tb>  Probe <SEP> Nr. <SEP> Probe <SEP> (mg) <SEP> H<U>2</U>0 <SEP> (mg) <SEP> H <SEP> <B>VO</B>
<tb>  1 <SEP> 3,859 <SEP> 1,831 <SEP> 5,31
<tb>  2 <SEP> 3,576 <SEP> 1,743 <SEP> 5,45
<tb>  Mittel <SEP> 5,3.8     
EMI0003.0004     
  
    <I>Stickstoff:

   <SEP> Berechnet <SEP> 14,62 <SEP> %</I>
<tb>  Probe <SEP> Nr. <SEP> Probe <SEP> N <SEP> (ml) <SEP> Temp <SEP> Druck <SEP> N <SEP> %
<tb>  (mg) <SEP> (0 C) <SEP> (mmHg)
<tb>  1 <SEP> 4,115 <SEP> 0,497 <SEP> 11 <SEP> 756 <SEP> 14,44
<tb>  2 <SEP> 4,053 <SEP> 0,498 <SEP> 11,5 <SEP> 756 <SEP> 14,65
<tb>  Mittel <SEP> 14,55     
EMI0003.0005     
  
    <I><U>Schwefel: <SEP> Berechne</U>t <SEP> <U>9,56 <SEP> %</U></I>
<tb>  Probe <SEP> Nr. <SEP> Probe <SEP> (mg) <SEP> S04 <SEP> (mg) <SEP> S <SEP> o/o
<tb>  1 <SEP> 3,503 <SEP> 9,963 <SEP> 9,49
<tb>  2 <SEP> 4,165 <SEP> 11,919 <SEP> 9,55
<tb>  Mittel <SEP> 9,52       Die neue     erfindlungsgemäss        hergestellte    Verbin  dung P. S.

   C. ist in Wasser löslich und     dadurch    ge  kennzeichnet,     dass    eine     kleine    Menge     die        wirksame     Konzentration im     Blut        wähnend        langer    Zeit     aufrexh-          terhaften    kann,     und    daher übt sie keine     schädliche     Wirkung auf Magen und Wäsche aus, was als sekun  däre     Erscheinung    bei     PAS        auftritt,

      und' sie erhöht       gleichzeitig        ,auch    die     körperliche    Stärke infolge     der     Oxydation     fs-Reduktions-Wirkung    der aktiven     Gruppe     des     wirksamen        Bestandteils    des Knoblauchs.

   Da     die     neue Verbindung     wasserlöslich        ist,    kann     sie    für       hypodemmische        und        intravenöse    Injektionen u.     dgl.          verwendet    wenden.  



  Das     im        erfindungsgemässen        Verfahren    verwen-         dete        Scormin        (Verbindung        II)    kann wie     folgt    gewon  nen     wenden:     Geschälter, roher Knoblauch wird gemahlen und       während    1-2 Tagen bei     34-36     C     durch    das     im,          Knoblauch        enthaltene        Enzym    zur Rede gebracht.

    Das enzymatisch gereifte Material     wind:        sodann    einer       Dampfdestillation    bei etwa     134     C     unterworfen,    um  die flüchtigen Stoffe     au        (destillieren.     



  Die     wasserlöslichen        Bestandltieile    des     aus    der       Dampfdestillation        gewonnenen        Rückstandes    werden  mit Aktivkohle behandelt, welche sodann mit  90-96     o/oigem    Methanol     eluiert    wind.

   Dem     Eluat          werden        10-15        %        absoluter        Alkohol        zugesetzt.        Die     ausgefallenen     Verunmeinigungen    werden     abfiltniert.     Das Filtrat     wind        verdampft    .um das     Lösungsmittel          zurückzugewinnen        und    auf     etwa        1/5    des     Volumens          konzentriert.    

  Das     Konzentrat        wird        in        ein        eüsgeküh-ltes          Ge:fäsis    gegossen. Die     ausgefallenen        rohen    Kristalle  werden in Wasser     oder    Methanol gelöst     und    mit  Aktivkohle     entfärbt.    Die entfärbte     Lösung        wird    wie  derum     konzentriert    und     während    ein, oder     zwei     Wochen m einem eisgekühlten Raum stehen.

       gelassen,     wobei schöne     Scorminknistallle        entstehen.       <I>Beispiel</I>  55,3 g (0,1     Mol)        kristallines        Scormin        (Verbindung          II),        welches        durch    Einwirkung .eines     im    Knoblauch       enthaltenen        Enzyms    auf en     wirksamem,        Bestandteil     des     Knoblauchs,

          Scondinin        (Versbindung    1),     gewonnen     wunde, wurden mit 250     ml        Eisessig        versetzt    und unter       Erwärmen    aufgelöst. Der erhaltenen     Lösung    wunden  28,5 g (0,25     Mol)        Thdonylchlorid    tropfenweise unter  Kühlen mit     kaltem    Wasser     und        Rühren;    während 30       Minuten    zugesetzt.

   Die     Reaktion    war von einer       sehwachen        Wärmeihildung    begleitet, weshalb das Ge  misch     durch        Zirkulation    von kaltem Wasser gut     .ge-          kählt    wenden     -sollte.    Die     Reaktion    war ferner von       einer    starken Entwicklung von     Salzs@äuregas    und,       Schwefligsäunegas    begleitet.

   Nach.     beendigter    Zugabe  des     Thionylchlorids        wurdie        Idas    Reu     h.    während     etwa    1 Stunde auf     etwa    45  C     terwärnnt,    um       :dh:

  e    Reaktion zu     vervollständigen.    Das Reaktionsge  misch wies     eine    tief rotbraune     Farbe,auf        und,        wunde     durch Absaugen an     der        Wasserstnahlpumpe    von den       Schwefligsäuregasen        (befreit,

      wobei es     gleichzeitig    so      gut wie     möglich        gekühlt        wurde.        Dann        wunde        dass          Reaktionsgemisch        untrer        vermindertem        Druck    bei  etwa 45  C     konzentriert,    um     Idas        Chlorwasserstoffigas          und        Schwefligsäuregas    so     vollständig    wie möglich     zu     entfernen.

   Der     -derart        erhaltene        Sirup        wunde    mit     einer          geeigneten        Menage        Methanol        versetzt    und das     Ge-          misch    bei tieferer     Temperatur        unter        vermindertem          Druck    ;

  der     Destillation        unterworfen.    Durch     zwei-    oder       dreifache        Destillation    wurde Essigsäure als     Methyl-          acetat    aus dem Gemisch entfernt.

   Das     Konzentrat     wurde über Nacht im,     Eiskasten    stehen gelassen und  ergab     Scornninchloridkristalle.    Die     Ausbeute        betrug          88-95        %        der        Theorie:     65,2 g (0,1     Mol)        idieser    Kristalle     wurden        wiede-          rum    in 25,0 g     warmem        Eisesismg    gelöst.

   Dieser Lösung       wurden    etwa     40    g (0,2     Mol)        PAS-Calcium    (Doppel  satz von     Calciumhydroxyd        von;        PAS-Calaium)    auf       einsmal        unter        Kühlen.        reit        Wassern,    wie oben beschrie-         ben,    und unter     gutem    Rühren     ,zugesetzt,

      wobei das       PAS-Calciium        unter        sichtbarer        Reaktion        langsam        auf-          gelöst    wurde. Das Gemisch     wurde    während     einer          Stunde    unter Rühren gut 50  C     ,erwärnvt    und     an-          schl2essend    filtriert.

   Das als Rückstand     verbliebene,     nicht     umgesetzte        PAS-Caloiurn    wunde     ,mit        Methanol          gewaschen;.    Die     Waschlösung    wurde mit dem Filtrat  vereint, und das     Methanol    aus diesen vereinten  Lösungen     abidesWliert.    Man herhielt auf diese     Weise     rotbraune rohe     Kristalle    von P. S. C.

   Die     Umkristal-          lsisienunug        :aus    60     a/aigem        wässrigem        Methanol    ergab       reines    P. S. C. Die     Ausbeute        betrug    82-85 Oh, der       Schmelzpunkt        137-,139     C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivates von; p Ammusialicylsäure,dadurch gekenn- zeichnet:, dass man Scordinin der Formel EMI0004.0118 der Wirkung,des im;
    Knoblauchenthaltenen Enzyms unterwirft, um dasAbbauproduktScormin derFormel EMI0004.0128 zu erhalten,
    das Scormin 'm sein Säurehalogenid ver- wandelt und dieses Säurehalogendd mit p Aaninosali- cylsäure oder einem ihrer Salze zur neuen Vembin- dung pAminos.alicyl-gjutamyl-homocysteinyl-thiama- midin umsetzt.
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