CH419139A - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzo(a)chinolizinen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Tetrahydro-benzo[a]chinolizinen       Die     vorliegende    Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von     Tetrahydro-benzo[a]chinolizinen     der     allgemeinen    Formel  
EMI0001.0009     
    worin der Ring C     eine        Kohlenstoff-Kohlenstoff-          Doppelbindung    enthält und die Reste     R1    und     R.          Alkyl,        Alkenyl,

          Aralkyl    oder gegebenenfalls durch       Alkoxy,        Alkyl,        Nitro        oder    Halogen     substituiertes          Aryl    bedeuten,     R2        zusätzlich        Wasserstoff    sein kann,  und die Reste     R3,        R4    und     R5        Wasserstoff,        Alkyl    oder       Alkoxy    oder,     zwei    der Reste     zusammen,

          Alkylendioxy     darstellen, und     denen        Salze.     



  In der obigen Formel I     sind    unter     den        Alkyl-          gruppen    die     niederen        Alkylgruppen    bevorzugt, wie  z.     B.,die        Methyl-,        Äthyl-,        Propyl-,    n     Butyl-,        Isobutyl-          oder        Hexylgruppen.    Repräsentative Vertreter von       Alkenylgnuppen    sind z. B.     Allyl,        y,y-Dimethyl-alkyl.     



       Benzyl    und     Phenäthyl,    oder auch deren     Alkoxy-,          Alkyl-,        Nitro-    oder     Halogen-Substitutionsprodukte,          sind        Beispiele    von     Aralkylgruppen.    Falls     R,    oder     R2          Aryl    bedeutet, ist damit z. B.     Phenyl    gemeint.

   Der       Phenylrest        kann    weitere     Substituenten    tragen, wie       Alkoxy-,        Alkyl-,        Nitro-    oder     Halogen-Substituenten.     Somit bedeutet     R1    und     bzw.    oder     R2    beispielsweise  auch     4-Methoxyphenyl,        4-Chlorphenyl,        3,4-Dichlor-          phenyl,        4-Nitrophenyl,        p-Tolyl    usw.  



  Die     Alkoxyreste        R3,        R4    oder     R,    bezeichnen         bevorzugterweise    niedere     Alkoxyreste,    wie     Methoxy,          Äthoxy,        Propoxy,        Butoxy.    Als     Alkylendioxygruppen     seien     Methylendioxy        oder        Äthylendioxy    genannt.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    ist     dadurch    ge  kennzeichnet,     dass    man ein substituiertes     2-Hydroxy-          hexahydro-        benzo[a]chinolizin    der     Formel     
EMI0001.0106     
         worin;    die     Reste        R1    bis     R,    die obige Bedeutung be  sitzen, oder ein     Salz    davon, mit wasserabspaltenden  Mitteln behandelt.  



  Die     Ausgangsverbindungen        II    können z. B. da  durch hergestellt werden, dass man ein     durch    Reste       R2    bis     RS        entsprechend        substituiertes        2-Oxo-hexa-          hydro-benzo[a]chinolizin    mit einer metallorganischen       Acetylenrverbindung        umsetzt,

          das        Konden'Sationspro-          dukt        hydrolysiert    und den     gegebenenfalls    substituier  ten     Äthinylrest    in     2-Stellung        heilweise        oder    ganz  hydriert, wobei man Produkte der Formel     II    erhält.       Diese    können     gewünschtenfalls    in ein     Salz,    z.

   B. in  ein     Säureadd        itionssalz,        zweckmässigerweise    mit einer       anorganischen    Säure, wie     Salzsäure,    Bromwasserstoff  säure     etc.,        übergeführt    werden.

   Solche Ausgangsver  bindungen der Formel     II    weisen als Rest     R1    eine       Allcyl-,        Alkenyl-,        Aralkyl-oder        Aralkenylgruppe    auf,  deren     aliphatischer        Kohlenwasserstoffteil    aus     minde-          stens    2     Kohlenstoffatomen    besteht.

   Eine auf diese       Weise        erhaltene        Ausgangsverbindung    der Formel     II         stellt eines der 4 theoretisch möglichen     Isomeren    dar;  es     wird    als     u-Isomeres        bezeichnet.     



       Ausgangsverbindungen        II    einer verschiedenen       stereoisomeren        Reihe,        nämlich    der     ss-Reihe,    werden  auf     andere        Weise        gewannen,    z.

   B. dadurch,<I>dass</I> man       ein    durch Reste     R2    bis     R,        entsprechend        substituiertes          2-Oxo-hexahydro-benzo[a]chinolizin        mit    einer     Grit          nardverbindung        R,#Mb    Halogen     umsetzt,    das Kon  densationsprodukt     hydrolysiert    und das     entstandene          Carbinol        II        gewünschtenfalls    in     ein;    Salz überführt.  



  Die     2-Oxo-hexahydro        benzo[a]chmolizine        können          gemäss    den Britischen     Patentschriften    Nr. 789 789  und     Nr.    845 098     erhalten    werden.  



       Wasserabspaltungsmittelgemäss    der vorliegenden       Erfindung    sind z. B. Mineralsäuren,     Chlorsulfonsäure,          Phosphoroxychlorid,        Phosphorpentachlorid,        Phos-          phorpentoxyd,        Thionylchlorid,        p-Toluolsulfonsäure,          Oxalsäure,        Zinkchlorid,        Kaliumb:

  isulfat        etc.    Geeignete       Wasserabspaltungsmittel        sind        die        Mineralsäuren,        wie          Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,        Schwefelsäure,     Phosphorsäure.

   Die Anwendung von Schwefelsäure  ist     bevorzugt.    Eine besonders     vorteilhafte        Verfahrens-          weise    besteht darin,     dass        man        eine    Ausgangsverbin  dung der Formel     II    in     11-normaler    Schwefelsäure  löst     und:    die Lösung unter     Rückfluss    bei     Siedetempe-          ratur    hält.

   Die     Reaktionszeit        kann    eine bis mehrere       Stunden        betragen.        Eine    Siededauer     von        etwa        3z/?          Stunden.    hat sich als     zweckmässig        erwiesen.    Danach       arbeitet    man nach den     üblichen    Methoden     auf,    z. B.

    durch Neutralisieren und Reinigen der basischen  Endprodukte     durch        Destillation,        Umkristallisation     oder     Chromatographie.     



  Die     durch    die     Wasserabspaltungsreaktion    einge  führte     Doppelbindung    im     Ring    C kann, je     nach     Charakter der     Substituenten        R1    und     R2,    und<B>je</B> nach  den     Dehydratisierungsbedingungen    und/oder     Dehy-          dratisierungsmitteln,        verschiedene    Lagen einnehmen.

    Neben der     bis-tertiären        Lage    zwischen den Kohlen  stoff     atomen    2 und 3     sind    auch: die Lagen 1,2; 3,4 und       11b,1        möglich.    Die Produkte     bestehen,    in der Regel  aus     Gemischen        mit        wechselnden        Anteilen    dieser     Iso-          meren,

      wobei Jedoch oft ein     Isomeres        als        Haupt-          produkt        anfällt.    Falls     R1        einen        Benzylrest    oder     einen          substituierten        Benzylrest    darstellt,     kann    :die     Kohlen-          stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung    vom     Kohlenstoff-          atom    2 ausgehend auch     semicyclisch    verschoben sein.  



  Es hat sich     gezeigt,    dass bei      R1    =     R2    =     Alkyl -          Ausgangssubstanzen    durch Anwendung von 11n  Schwefelsäure     bevorzugt        Wasserabsplaltungsprodukte          mit        bis-tertiärer        Doppelbindung    im Ring C, d. h.       1,4,6,7-Tetrahydro-1        1bH        benzo[a]:chinolizine,    erhal  ten werden.  



  Bei     analoger        Durchführung    der Reaktion -an     Aus-          gangsverbindungen,    worin     R1    =     Aryl    (z. B.     Phenyl     oder     substituiertes        Phenyl)    und     R,    =     Alkyl,        können     sowohl     1,4,6,7-Tetrahydroverbindungen    als auch       3,4,6,7-Tetrahydroverbindungen    isoliert werden.

   Das       gleiche        ist    der Fall bei     Verbindungen        der    Formel I,       worin        R2        Wasserstoff    bedeutet.  



       Ein        bevorzugtes        Ausgangsmaterial    ist das 2-Hy-         droxy-2-äthyl-3-isabutyl-9,10-@dimethoxy-1,2,3,4,6,7        -          hexahydro-benzo[a]chinolizin.     



  Die     Verfahrensprodukte        stellen    basische,     meist          kristallisierte        Substanzen        dar,    die mit denn gebräuch  lichen     anorganischen    Säuren, z. B. Schwefelsäure,  Phosphorsäure, den     Halogenwasserstoffsäuren,    wie  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    und mit den     ge-          bräuchlichen:    organischen Säuren, z.

   B.     Weinsäure,          Äpfelsäure,        Zitronensäure,    Bernsteinsäure,     kristalli-          sierbare    wasserlösliche     Salze    bilden.  



  Die     Verfahrensprodukte        mit        bis-tertiärer    Lage der       Doppelbindung    im     Ring    C besitzen ein asymmetrisches       Kohlenstoffatom    11b und werden     verfahrensgemäss          in    Form eines     Racemates    gewonnen. Dieses kann     ge-          wünschtenfalls    unter Anwendung von an sich bekann  ten Methoden, z.

   B. durch     fraktionierte        Kristallisation     der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie     D-Wein-          säure,        Dib.enzoyl-D-Weinsäure,        D-Camphersulfon-          säure,    in seine optischen Antipoden     aufgetrennt    wer  den.     Geht    man von optisch     aktiven    Ausgangsverbin  dungen     II    der a- oder     ss-Reihe    ,aus,     dann    sind auch  die     Verfahrensprodukte        optisch    aktiv.  



  Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle thera  peutische, z. B. sedative und     antiemetische    Eigenschaf  ten und     können;        deshalb    als     Heilmittel    in.     Form    phar  mazeutischer Präparate     Verwendung        finden,    welche  sie     oder    ihre Salze in Mischung     mit    einem für die       enterale    oder     parenterale        Applikation    geeigneten       pharmazeutischen,

          organischen    oder anorganischen       inerten        Trägermaterial        enthalten.    Die pharmazeuti  schen Präparate     können    in fester oder     in    flüssiger  Form vorliegen. Sie können auch noch andere thera  peutisch wertvolle     Stoffe    enthalten.  



  <I>Beispiel 1</I>  3 g     ss        2-Hydroxy-2.,3-diäthyl-9,10-dimethoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-111bH-benzo[a]chinob,zin    wer  den     in    100     ml.    11 n     Schwefelsäure    gelöst und während       31/z    Stunden unter     Rückfluss    .gekocht.

   Nach dem Er  kalten versetzt man mit Eis;     stellt.    mit     Natronlauge        al-          kalisch,        nimmt    in     Benzol.auf    und     .filtriert    durch     eine     Saulee,     die    aus- der     10fachen    Menge     Aluminiumoxyd          (Aktivität        II)        besteht.    Nach dem Einengen des     Elu=          ates    erhält.

   man 2,5 g     basische        Anteile.        Daraus        wird     das Hydrochlorid von     2,3IDiäthy1-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-betrahydro-11bH        benzo[a]ehimolizin    in Ace  ton mit     alkoholischer        Salzsäure    bereitet.

   Es     schmilzt     nach     ,dem        Umlösen    aus     Alkohol-Äther        bei        225-227      (Ausbeute 1,5 g).     U.V.-Maxima    in     Feinsprit    bei 231       my    und 285     ruft,        s    =<B>11700</B> und 560,0.  



  Dias     Ausgangsmaterial        kann    wie folgt     hergestellt     werden:  In einem     Rundkolben    mit     Rühren,        Rückflussküh-          ler    und Tropftrichter     werden    12,1g     Magnesium    nach  Zugabe von     einigen        Körnchen    Jod     mit        abs.    Äther und  hernach mit 10g     Äthyljodid        überschichtet.    Sobald  die Reaktion     eingesetzt    hat,     wird:

          langsam.        eine    Lö  sung von 61g     Äthyljodid    in 500 ml ans. Äther     unter     Rühren dermassen     zugetropft,    dass eine stetige     Um-          setzung        stattfindet.    Nach der     Auflösung    des Magne-    
EMI0003.0001     
  
    siums <SEP> wird <SEP> die <SEP> Gnigaardlösung <SEP> .unter <SEP> Rühren <SEP> einer
<tb>  Lösung <SEP> von <SEP> 63,5 <SEP> g <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy  1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 1:1:

  0-112  <SEP> in <SEP> 1,5 <SEP> Liter <SEP> abs. <SEP> Tetra  hydrofuran <SEP> zugesetzt. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> über
<tb>  Nacht <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> weitergerührt. <SEP> Dann <SEP> engt
<tb>  man <SEP> im <SEP> Wasserstrahl}v@akuum <SEP> :ein, <SEP> versetzt <SEP> den <SEP> Rück  stand. <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> Liter <SEP> Äther <SEP> und <SEP> schüttelt <SEP> mit <SEP> Wasser.
<tb>  Die <SEP> ätherische <SEP> Lösung <SEP> wind) <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> n
<tb>  Salzsäure <SEP> extrahiert;

   <SEP> dann <SEP> werden <SEP> die <SEP> basischen <SEP> An  teile <SEP> im <SEP> Salzsäureextrakt <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Natron  lauge <SEP> bis <SEP> zur <SEP> alkalischen <SEP> Reaktion <SEP> freigesetzt <SEP> und <SEP> mit
<tb>  Benzol <SEP> extrahiert. <SEP> Der <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Einengen <SEP> der <SEP> Ben  zollösung <SEP> erhaltene <SEP> basische <SEP> Extrakt <SEP> wird. <SEP> in <SEP> Iso  propyläther <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> über <SEP> Nacht <SEP> stehengelassen.
<tb>  Man <SEP> erhält <SEP> 36 <SEP> g <SEP> ,ss-2 <SEP> Hydroxy-2,3-dnäthyl-9,10-di  methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11.bH-benzo[a]chino  lizin, <SEP> das <SEP> nachdem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Benzol-Petroläther
<tb>  bei <SEP> 131-132  <SEP> schmilzt..

   <SEP> Das <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> mit <SEP> ialkoholi  scher <SEP> Salzsäure <SEP> bereitete <SEP> Hydrochlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb>  215-216 .
<tb>  



  Bei <SEP> der <SEP> analogen <SEP> Behandlung <SEP> von <SEP> a-2-Hydroxy  2,3-diäthyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro  11bH-benzo[a]ch:inolizin-hydTochlorid <SEP> (Schmelzpunkt
<tb>  192-194 ; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> derBase <SEP> 1.23-125 ; <SEP> erhalten
<tb>  aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10.dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa  hydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> und <SEP> Lithiumacetylid,
<tb>  mit <SEP> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> und <SEP> Hydrierung) <SEP> mit <SEP> 11
<tb>  n <SEP> Schwefelsäure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> in <SEP> ebenso <SEP> guter <SEP> Ausbeute
<tb>  ein <SEP> Tetrahydro-benzo[a]chinolizin, <SEP> welches <SEP> mit <SEP> dem
<tb>  im <SEP> ersten <SEP> Absatz <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Beispieles <SEP> erhalte  nen <SEP> Produkt <SEP> identisch <SEP> ist.

       
EMI0003.0002     
  
    <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  10 <SEP> g <SEP> ss-2-Hydroxy-2-phenyl-3-methyl-9,10-di  methoxy <SEP> - <SEP> 1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -benzo[a]chinolizin
<tb>  werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> mi <SEP> 11 <SEP> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> gedöst <SEP> und <SEP> wäh  rend <SEP> 31/2 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Man <SEP> ar  beitet <SEP> auf <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> und <SEP> stellt <SEP> das
<tb>  Hydrochlorid <SEP> her <SEP> durch <SEP> Lösen <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> Aceton
<tb>  und <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> alkoholischer <SEP> Salzsäure.

   <SEP> Nach <SEP> dem
<tb>  Umlösen <SEP> aus <SEP> Alkohol-Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 2-Phenyl  3-methyl- <SEP> 9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH  benzo[a]chinolizin <SEP> hydrochlorid: <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  232 . <SEP> U.V.-Maxima <SEP> .in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 227 <SEP> und <SEP> 283 <SEP> m,u,
<tb>  E <SEP> = <SEP> 14670 <SEP> und <SEP> 3730.
<tb>  



  Aus <SEP> der <SEP> Mutterlauge <SEP> kann <SEP> das <SEP> 2-Phenyl-3-methyl  9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]  chinolizin <SEP> hydrochlorid, <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 226  <SEP> iso  liert <SEP> werden. <SEP> U.V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 233 <SEP> und
<tb>  268 <SEP> mu; <SEP> a <SEP> = <SEP> 18300 <SEP> und <SEP> 3420.
<tb>  



  Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ss-2-Hydr  oxy-2-phenyl- <SEP> 3-methyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6,7  hexahydro-benzo[a]chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 57  58  <SEP> wurde <SEP> analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> aus
<tb>  2 <SEP> - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> 3 <SEP> -methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa  hydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  138-140  <SEP> und <SEP> Phenylmagnesiumbromid <SEP> hergestellt.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  <B>1</B> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> ss-2-Hyäroxy-2-(p-chlorphenyl)-3-äthyl-9,10-     
EMI0003.0003     
  
    dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydzo-11bH-benzo[a] <SEP>   chinolizin <SEP> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ml <SEP> 11 <SEP> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> ge  löst, <SEP> und <SEP> während:

   <SEP> 31/Q <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ge  kocht. <SEP> ,Man <SEP> arbeitet <SEP> auf <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrie  ben, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> 2-[p-Chlorphenyl]-3-äthyl-9,10-di  methoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin
<tb>  erhält, <SEP> das <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Isopropylalkohol
<tb>  bei <SEP> 95  <SEP> schmilzt. <SEP> U.V.-Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 240
<tb>  und <SEP> 281 <SEP> <I>mu, <SEP> e</I> <SEP> = <SEP> 20400 <SEP> und <SEP> 5500.
<tb>  



  Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ss-2-Hydr  oxy-2-(p-chlorphenyl)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,  4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 152  <SEP> wurde <SEP> analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in
<tb>  Beispiel. <SEP> 1 <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10-d.imethoxy-1,2,3,  4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 110-112  <SEP> und <SEP> p-Chlorphenyllimagne  siumbromid <SEP> hergestellt.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  Analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> erhält <SEP> man,
<tb>  ausgebend <SEP> von <SEP> a-2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10  dimethoxy <SEP> -1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -11bH-b-enzo[a] <SEP>   chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 121-122  <SEP> als <SEP> De  hydratisierungsprodukt <SEP> 2-Äthyl-3-isobutyl-9,10-di  methoxy-1,4, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-11 <SEP> bH-benzo[a] <SEP> chinolizin.
<tb>  Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> an <SEP> der <SEP> 30fachen
<tb>  Menge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> II) <SEP> chromatogra  phiert.

   <SEP> Nach <SEP> überführung <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> das <SEP> Hydro  chlorid <SEP> und <SEP> Umlösen <SEP> desselben <SEP> aus <SEP> Alkohol/Äther
<tb>  erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine <SEP> Hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  222-224 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> S</I>
<tb>  Aus <SEP> ss-2-Hydroxy <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> mathyl <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> äthyl-9,10-dime  thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHhenzo[a]Chinolizin
<tb>  (Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> Hydrochloriden <SEP> 225-226 , <SEP> herge  stellt <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH  benzo[a]chinolizin <SEP> und <SEP> Methyljodid <SEP> mit <SEP> nachfolgender
<tb>  Hydrolyse <SEP> des <SEP> Reaktionsproduktes) <SEP> erhält <SEP> man <SEP> nach
<tb>  den <SEP> Angaben <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2-Methyl-3-äthyl-9,10-di  methoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin  hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 224-245 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  Aus <SEP> 2 <SEP> -Hydroxy-2 <SEP> - <SEP> (p-chlorphenyl) <SEP> - <SEP> 9,10 <SEP> -dime  thoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexa'hydro-11bH-benzo[a]chino <SEP>   lizin-hydrochlorid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 217-220 , <SEP> herge  stellt <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa  hydTo-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vorn. <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <B>150-151'</B> <SEP> und <SEP> p-Chlorphenylmagnesiumbromid <SEP> mit
<tb>  nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> des <SEP> Reaktionsproduktes)
<tb>  erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Wasserabspaltung <SEP> nach <SEP> den <SEP> An  gaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> ein <SEP> 2-(p-Ch,1orphenyl)-9,10-di  methoxy-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 141-142 .

   <SEP> U.V.-Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit
<tb>  bei <SEP> A <SEP> = <SEP> 237, <SEP> 251 <SEP> und <SEP> 282 <SEP> mec <SEP> (Schulter), <SEP> e <SEP> = <SEP> 15900,
<tb>  17200 <SEP> und <SEP> 5200.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb>  Aus <SEP> (+) <SEP> ss-2-Hydroxy-2-,methyl-3-äthyl-9,10-di  mebhoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chino  lizin-hydrochlorid <SEP> [Schmelzpunkt <SEP> 165  <SEP> (Zers.) <SEP> nach       
EMI0004.0001     
  
    Umlösen <SEP> aus <SEP> Äthanol/Aceton, <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> +49  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1
<tb>  in <SEP> Methanol); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> der <SEP> Base <SEP> 126-127  <SEP> nach
<tb>  Umlösen <SEP> aus <SEP> Isopropyläiher;

   <SEP> hergestellt <SEP> aus <SEP> (+)-2  Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydro  11ibH-benzo[a]chinolizin, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>123'</B> <SEP> [a]D26
<tb>  = <SEP> +95  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> Äthanol) <SEP> und <SEP> Methylmagnesium  jodid <SEP> mit <SEP> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> des. <SEP> Reaktionspro  duktes] <SEP> erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Wasserabspaltung <SEP> nach <SEP> den
<tb>  Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> (+)-2-Methyl-3-äthyl-9,10  dimcthoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11@bH-benzo[a]chino  lizin. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> Hydrochlorides: <SEP> 241-242 ,
<tb>  [a]D24 <SEP> = <SEP> +242',(c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in <SEP> Methanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzo- [a]chinolizinen der. allgemeinen Formel EMI0004.0006 worin der Ring C eine Kohlensto f Kohlenstoff- Doppelbindung enthält und die Reste R1 und R2 Alkyl, Alkenyl,

   Aralkyl oder gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkyl, Nitro oder Halogen substituiertes Aryl bedeuten, R2 zusätzlich Wasserstoff sein kann, und die Rests R3, R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy oder,

   zwei der Reste zusammen, Allcylendioxy darstellen, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-hexahydro-benzo[a]chino- lizin der Formel EMI0004.0046 oder ein Salz davon, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet,dass als wasserabspaltendes Mittel eine Mineralsäure verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass als wasserabspaltendes Mittel Schwefelsäure verwendet wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein; 2-Hydroxy-hexahydro- benzo[a]chinobzin der Formel II in: 11 n Schwefel säure kocht.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-hexahydro- benzo[a]chinolizin der Formel II, worin R1 und R2 Alkyl bedeutet, mit 11 n Schwefelsäure kocht und ein entsprechend. substituiertes 1,4,6,

   7-Tetrahydro benzo- [a]ehinohzin, der Formel I, worin R1 und R2 Alkyl bedeutet, isoliert. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-h:

   exahydro- benzo[a]chinolizin der Formel 1I, worin R, Phenyl oder substituiertes Phanyl und R2 A1kyl oder R1 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und R2 Wasserstoff bedeutet,

   mit 11 n Schwefelsäure kocht und ein entsprechend substituiertes 1,4,6,7-Tetra- hydro-benzo-[a]chinolizin und ein entsprechend sub stituiertes 3,4,6,7-Tetrahydro-benzo[a]chinolizin iso liert.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein raoemisches 2-Hydroxy- hexahydro-benzo[a]chinolizin der a- oder ss-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet und nach der Wasser- abspaltung das Racemat der Tetrahydro-Verbindung in seine optischen Antipoden zerlegt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein optisch aktives 2-Hydroxy- hexahydro-benzo[a]chinoain: der a- oder ss-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet, wobei man nach der Wasserabspaltung eine optisch aktive Tetrahydro- Verbindung erhält. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-2-äthyl-3-iso- bu tyl-9,10-dimcthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo[a]chinolizin als Ausgangsmaterial verwendet.